اٍعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر المترقي
| د. جاد الله السيد محمود |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
هو مرض نزع ميالين يصيب الجهاز العصبي المركزي، يرمز له بـ PML.
يتسم هذا الداء بآفات واسعة الانتشار نتيجة إصابة الخلايا الدبقية قليلة التغصن بعدوى فيروس جون كونينغهام . وهو فيروسة تورامية بشرية. يعد هذا الفيروس واسع الانتشار، حيث وجدت أضداد ضده عند 90% من البالغين تقريبًا.
وهذا الداء مرض تحت حاد يصيب الجهاز العصبي المركزي، ويحدث مع حالات خبيثة متقدمة، مثل داء هودجكن أو لوكيميا لمفوما المزمنة.
تترافق الإصابة بهذا المرض مع وجود نقص مناعة عند المريض، لذلك كثيرًا ما يرتبط بالإصابة بمرض الإيدز، فيحسب له ما يقدر بـ 85% من مجمل حالات هذا المرض. فيسبب هذا الفيروس عادةً عدوى دون عقابيل للأطفال المتمتعين بجهاز مناعي سليم، فتكون العدوى الأولية لا عرضية عادةً عند المرضى المؤهلين مناعيًا. ويبقى الفيروس في الكليتين والأعضاء اللمفاوية عند الأشخاص الأصحاء.
لكن يصيب الأفراد المصابين بالإيدز والأفراد المصابين بباقي أشكال نقص المناعة، بمرض دماغي شوكي يدعى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي PML.
العامل المسبب
هو فيروس ينتمي للفيروسات التورامية. فيروس غير مغلف، صغير، له جينوم حلقي مغلق، يتكون من دنا ثنائي الطاق. فالبنية الصبغية مشابهة جدًا للبنية الصبغية عند البشر. يقيس فيروس جون كونينغهام 45 نانو متر قطرًا، وهو فيروس غير مغلف عشريني الوجوه. وتتوضع جزيئة الدنا لديه ضمن كابسيد.
يتكون جينوم فيروس جون كونينغهام من جزيئة دنا حلقية مغلقة ثنائية الطاق.
الإمراضية
يدخل الفيروس عن طريق الجهاز التنفسي، أو الفم. ثم يصبح كامنًا في الأنسجة اللمفية أو الكلى، وقد يوجد في الدماغ.
تكون العدوى الأولية لا عرضية. وتحصل دورات من تضاعف الفيروس دون وجود أي أعراض. ويمكن كشفه في البول في تلك المرحلة.
لكن عندما تحصل إعادة تفعيل للفيروس نتيجة كبت المناعة ينتشر الفيروس للدماغ.
تُنقل الجزيئات الفيروسية للدماغ عن طريق الخلايا اللمفاوية البائية. وذلك بعد تحوله، حيث تشمل دورة التضاعف:
تنقسم عدوى فيروس جون كونينغهام إلى مرحلة باكرة ومرحلة متأخرة.
في المرحلة الباكرة
- يلتصق الفيروس على الخلية المضيفة باستخدام مستقبلات تحوي حمض السياليك. ويكون البروتين الكابسيدي VP1 مسؤولًا عن الارتباط بالمستقبلات.
- ثم تسهل البروتينات VP2 و VP3 الدخول وإزالة الغلاف.
- تلتقط الفيريونات بالالتقام المتواسط بالمستقبلات، ثم تُنقل إلى النواة بتفاعل مع الفجوات الالتقامية مع هيكل الخلية.
- تدخل الفيريونات نواة الخلية المضيفة عبر ثقوب نووية، ويزال غلافها في داخلها.
- تنتسخ الهستونات الخلوية للفيروس باستخدام بوليمراز الرنا 2 إلى أجزاء من رنا مرسال باكر، والذي يُترجم إلى بروتينات مستضدية باكرة.
في المرحلة المتأخرة
- يتضاعف الدنا الفيروسي باستخدام أنزيمات تنتجها المستضدات ت.
- ثم يترجم الدنا لإنتاج أجزاء متأخرة من رنا مرسال، والتي تُترجم إلى بروتينات الكابسيد VP1 و VP2 و VP3.
- تتجمع الفيريونات النسيلة داخل النواة، ثم تدخل الفيرويونات المتجمعة إلى داخل الحويصلات السيتوبلاسمية.
- تندمج الحويصلات السيتوبلاسمية مع الغشاء الخلوي ما يحرر الفيريونات من الخلية.
- تحصل العدوى النشطة في الخلايا التي تدعم التضاعف داخل المضيف.
- وكذلك تحصل العداوى النشطة عندما يعاد تفعيل فيروس جون كونينغهام عند الأشخاص مكبوتي المناعة، خصوصًا في حال نقص عدد خلايا CD34+. ويعد الإيدز من المسببات الأساسية لإعادة تفعيل فيروس جون كونينغهام .
- يدخل الفيروس في عدوى نشطة حالة للخلايا الدبقية قليلة التغصن في الدماغ. وهي الخلايا المنتجة للميالين في الدماغ. فتسبب العدوى نزع الميالين من الخلايا العصبية ما يؤدي إلى آفات في الدماغ.
- نتيجة لما سبق يصاب المريض باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي .
المآل
قبل اختراع المعالجة شديدة الفعالية بمضادات الفيروسات القهقرية كان المآل سيئًا.
وكانت تحصل الوفاة عند 95% من المرضى بعد 4 إلى 6 أشهر تقريبًا من تشخيص المرض.
لكن مع استخدام هذه الأدوية نقصت حالات الإصابة بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بشكل ملحوظ. وقد زادت حالات الشفاء باستخدامها. رغم أنَّ استخدامها عند مرضى الإيدز يمكن أن يفعل العدوى.
يترافق انخفاض أعداد الكريات التائية CD4+ لأقل من 100 كرية /مكل مع زيادة في معدلات الوفاة. وقد لا تحصل الوفاة في هذه الحالة نتيجة الحالة العصبية، إنما نتيجة مرحلة متأخرة من نقص المناعة.
الأعراض
يعاني المرضى المصابون بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي من أعراض بؤرية، تشمل السلوك والكلام والحركة ومشاكل بصرية. حيث يبدأ المرض ببطء، وتحصل الخسارة في الوظائف الدماغية بنفس المعدل. وتبدأ حصول أضرار في الرؤية والكلام، وغالبًا بالحركة أيضًا.
ثم يبدأ المرض بالتطور بسرعة فتصبح الأعراض السابقة أشد، ما يؤدي إلى العمى والشلل، ثم الغيبوبة والموت. وتقدر مدة حياة المريض المصاب بهذا المرض بعدة أشهر إلى سنة واحدة، اعتمادًا على ضعف الجهاز المناعي.
ورغم أنَّ النوبات تعد من الأعراض النادرة في هذا المرض إلا أنَّها وجدت عند 18% من عينة إحدى الدراسات. وترافقت عند كثير من المرضى مع آفات نزع ميالين ملاصقة للقشرة. لكن تلك النوبات تستجيب للأدوية ولا تؤثر على النجاة.
ومن الموجودات الجسدية إصابة المريض بحبسة ورنح وعمىً قشري ورنح أطراف وأعراض أخرى تتعلق بجذع الدماغ.
معظم العلامات البؤرية تكون متعلقة بالجزء الخلفي من الدماغ (الفصوص القذالية). تحصل اضطرابات المشي عند 65% من المرضى. أما الخلل في الوظائف الإدراكية عند 30% من المرضى.
وتعد شذوذات الحملقة المقترنة التظاهر الأول عند أكثر من 30% من المرضى.
التشخيص
يظهر عند المرضى المصابين بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي عيوب عصبية بؤرية مترقية بثبات تتوافق مع ما يسببها داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، لذا تعد الصور الشعاعية العصبية مشخصة للمرض. وتستخدم الصور السريرية والموجودات التصويرية للتشخيص.
التصوير الطبقي المحوري والتصوير بالرنين المغناطيسي
يشاهد فيها آفات وحيدة أو متعددة دون وجود تأثيرات كتلية. تكون أكثر ما تكون في المادة البيضاء للجزء القذالي الجداري.
تتضمن لويحات نزع الميالين ألياف U تحت قشرية. لا تصيب عادةً القشرة والبنى الرمادية. رغم إصابتها في حالات نادرة.
قد تُشابه الموجودات التصويرية في داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي في بعض الحالات الموجودات المشاهدة في اللمفوما أو داء المقوسات أو التهاب الدماغ بمرض الإيدز. إلا أنَّ غياب التأثيرات الكتلية وتبدل البنى يتوافق مع داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي أكثر مما يتوافق مع باقي الاضطرابات.
يمكن أن يظهر التصوير المقطعي المحوسب آفات منخفضة الكثافة، إلا أنَّ التصوير بالرنين المغناطيسي أكثر حساسية بكثير.
قد يُظهر التصوير العصبي عند المرضى المصابين بداء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي سمات شاذة. تتضمن تأثيرات كتلية لآفاته مع وذمات محيطة.
البزل القطني
يكون تحليل السائل الدماغي الشوكي طبيعيًا عادةً. لكن قد تكون مستويات البروتينات مرتفعة قليلًا.
يفيد تحليل السائل الدماغي النخاعي في استبعاد باقي المسببات للموجودات السريرية والتصويرية.
قد يشاهد في بعض الحالات ارتفاع خلايا السائل النخاعي، إلا أنَّها تكون أقل من 20 كرية/مكل.
تفاعل البوليمراز المتسلسل
يعد قياس دنا فيروس جون كونينغهام في السائل الدماغي الشوكي واصمًا يمكن الاعتماد عليه في معرفة مدى فعالية المرض عند المرضى المتلقين للمعالجة شديدة الفعالية بمضادات الفيروسات القهقرية.
يُظهر تفاعل البوليمراز المتسلسل للسائل الدماغي الشوكي نوعية عالية جدًا (92-99%) وحساسية (74-93%) في كشف فيروس جون كونينغهام عند المرضى المصابين ب داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي.
قد يعطي التفاعل نتائج سلبية كاذبة، ويكون ذلك نتيجة قلة الدنا الفيروسي في السائل الدماغي الشوكي، أو بسبب تخزين العينة أو نقص حجم العينة وخسارة الدنا أثناء التركيز.
كما قد يعطي نتائج إيجابية كاذبة، تصل نسبتها إلى 2%.
ويمكن لهذا الاختبار أن يلغي الحاجة للقيام بخزعة للدماغ. إلا أن كشف فيروس جون كونينغهام في السائل الدماغي النخاعي أقل رجحانًا عند المرضى المصابين بالشكل الالتهابي من داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. لذا في حال الشك بهذا الداء وأعطى تفاعل البوليمراز المتسلسل سلبية، يُنصح بإعادة تحليل السائل.
خزعة الدماغ
لخزعة الدماغ في هذا المرض حساسية 74 – 92%، ونوعية 92-100%.
يُشاهد في خزعة الدماغ ضمور قشري خفيف. وتُعد الكيمياء الهيستولوجية المناعية والتهجين في الموضع هي الطريقة الأفضل لتأكيد الإصابة في العينة.
يمكن أن تُشاهد عدة بؤر لنزع الميالين في المادة البيضاء للمخ أو المخيخ أو جذع الدماغ. أو في مناطق اتصال المادة البيضاء بالمادة الرمادية؛ وفي الحالات الشديدة من المرض تُشاهد البؤر في المادة الرمادية.
تُعد الخلايا الدبقية قليلة التغصن الموجودة في منطقة اتصال المادة الرمادية بالمادة البيضاء المواقع الأكثر شيوعًا للإصابة. إلا أنَّه لا يصيب الفيروس فقط هذه الخلايا، إنما قد يصيب الخلايا النجمية والخلايا الحبيبية في المخيخ أيضًا.
يمكن أن يُشاهد ارتشاح التهابي محيط بالأوعية.
قد تُشاهد آفات كييسية وتنخرية، لكنها نادرة الحصول.
العلاج
تُعد جميع العلاجات علاجات تجريبية حتى الآن.
- المنهج الأساسي للعلاج هو استخدام المعالجة شديدة الفعالية بمضادات الفيروسات القهقرية.
- أما العلاج المكثف فيستخدم 4 صفوف من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية، ويستخدم فيها الإنفوفيرتيد enfuvirtide كأحد الأدوية.
- تُستخدم أيضًا الأدوية التي تحجب المستقبلات السيروتونينية 5HT2a مثل الأولانزابين والسيبروهيبتادين والأولانزابين.
عند بعض المرضى خصوصًا ذوي تعداد الكريات CD4+ المنخفض جدًا يمكن أن تُلاحظ سوء أعراض داء اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي أو بداية جديدة للمرض بعد البدء باستخدام المعالجة شديدة الفعالية بمضادات الفيروسات القهقرية؛ ويعتقد بأن ذلك ينتج عن المتلازمة الالتهابية للاستنشاء المناعي IRIS.
من الأدوية المستخدمة أيضًا:
- الميفلوكين Mefloquine: وذلك بناءً على فعاليته التي أظهرها في الزجاج.
- التمنيع المنفعل.
- Cidofovir.
- Cytosine arabinoside.