اكليدينيوم

اكليدينيوم

Systematic (IUPAC) name
[(8R)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-8-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate bromide
Clinical data
Trade names	Bretaris Genuair, Eklira Genuair, Tudorza Pressair
Licence data	US FDA:link
Pregnancy cat.	C (US)
Legal status	℞-only (US)
Routes	Inhalational
Identifiers
CAS number	320345-99-1 N
ATC code	R03BB05
PubChem	CID 11519741
ChemSpider	9694529 N
UNII	UQW7UF9N91 N
KEGG	D08837 Y
ChEBI	CHEBI:65344 N
ChEMBL	CHEMBL551466 N
Chemical data
Formula	C26H30BrNO4S2
Mol. mass	564.555 g/mol
SMILES [Br-].O=C(O[C@@H]3C2CC[N+](CCCOc1ccccc1)(CC2)C3)C(O)c4sccc4)c5sccc5
InChI InChI=1S/C26H30NO4S2.BrH/c28-25(26(29,23-9-4-17-32-23)24-10-5-18-33-24)31-22-19-27(14-11-20(22)12-15-27)13-6-16-30-21-7-2-1-3-8-21;/h1-5,7-10,17-18,20,22,29H,6,11-16,19H2;1H/q+1;/p-1/t20?,22-,27?;/m0./s1 N Key:XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M N
N (what is this?)  (verify)

اكليدينيوم برومايد، مسوّق تحت الاسم التجاري تودورزا برجر Tudorza Pressair في الولايات المتحدة، ايكليرا جينوير Eklira Genuair في المملكة المتحدة، مرخص لميناريني Menarini تحت الاسم التجاري بريتاريس جينوير Bretaris Genuair لأغلب أعضاء دول الاتحاد الأوروبي هو مناهض موسكاريني استنشاقي طويل التأثير موافق عليه في الولايات المتحدة في 24 تموز 2012 كعلاج صياني للداء الرئوي الانسدادي المزمن COPD. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية للاكليدينيوم بأن له فعالية مضاهئة في جسم الإنسان للمستقبلات الموسكارينية مع وقت بقاء طويل على المستقبلات M3 ووقت بقاء قصير على المستقبلات M2, مما يدل على القدرة على تأمين فعل موسع قصبي مطول. يتميه الاكليدينيوم سريعا في البلازما البشرية على عكس مضادات الموسكارين المتوفرة الأخرى بما في ذلك تيوتروبيوم. تشير هذه النتائج عند التعرض الجهازي المنخفض (القليل) والمؤقت إلى احتمال حدوث انخفاض في الآثار الجانبية الجهازية المتعلقة بالفئة وذلك في مرحلة الدراسات السريرية. أكدت الدراسات السريرية المبكرة في المواضيع الصحية التوافر الحيوي الجهازي المنخفض وملف المأمونية المؤاتية للجرعة الوحيدة والجرعات المتعددة للاكليدينيوم. وفي مرحلة لاحقة من الدراسة llb والتي تتضمن 464 مريض يعانون من حالات متوسطة لشديدة من الداء الرئوي الانسدادي المزمن COPD, يظهر الاكليدينيوم نشاط موسع قصبي مطول التأثير وجيد التحمل. يتم إيصال الاكليدينيوم عن طريق منشقة تحتوي على مسحوق جاف بجرعات متعددة, منشقة Genuair.

الاستطباب والاستعمال

يوصف TUDORZA™ PRESSAIR™ (مسحوق انشاقي لل[[اكليدينيوم |اكليدينيوم برومايد) للاستخدام المطول وعلاج صيانة للتشنج القصبي المرتبط بال COPD, بما في ذلك التهاب الشعب الهوائية المزمن وانتفاخ الرئة.

الجرعة وطريقة الاستعمال:

الجرعة الموصى بها ل TUDORZA PRESSAIR استنشاق عن طريق الفم ل 400 مكغ مرة واحدة, وتؤخذ مرتين يوميا.

التنبيهات والتحذيرات

ليس للاستخدام الحاد يوصف TUDORZA PRESSAIR مرتين يوميا كعلاج صيانة للـ COPD, ولا يوصف كعلاج بدئي للنوبات الحادة للتشنج القصبي (أي العلاج الإنقاذي)

التشنج القصبي التناقضي

الأّوية الاستنشاقية، متضمنةً TUDORZA PRESSAIR، ممكن أن تسبب تشنج قصبي تناقضي. إذا حدث ذلك، فيجب أن توقف المعالجة بـ TUDORZA PRESSAIR وتؤخذ معالجة أخرى بعين الاعتبار.

تدهور الزرق ضيق الزاوية

يجب أن يستخدم TUDORZA PRESSAIR بحذر عند مرضى الزرق ضيق الزاوية.يجب أن يُحذّر واصفوا الدواء والمرضى لعلامات وأعراض الزرق ضيق الزاوية( مثلاً، ألم أو إزعاج العين، تغيّم الرؤية، هالات بصرية أو صور ملونة بالمشاركة مع احمرار العيون من احتقان الملتحمة و وذمة القرنية). أرشد المرضى أن يستشيروا الطبيب مباشرةً عند تطور أي من هذه العلامات والأعراض.

تدهور الاحتباس البولي

يجب أن يستخدم TUDORZA PRESSAIR بحذر عند مرضى الاحتباس البولي. يجب أن يُحذّر واصفوا الدواء والمرضى لعلامات وأعراض فرط تنسج البروستات أو انسداد عنق المثانة ( مثلاً: صعوبة مرور البول، تبوّل مؤلم). أرشد المرضى أن يستشيروا الطبيب مباشرة إذا تطور أي من هذه العلامات أو الأعراض.

تفاعلات فرط حساسية المباشرة

ممكن أن تحدث تفاعلات فرط حساسية مباشرة بعد إعطاء TUDORZA PRESSAIR. إذا حدث مثل هكذا رد فعل، يجب أن توقف المعالجة بـ TUDORZA PRESSAIR حالاً، والأخذ بعين الاعتبار معالجة بديلة. ونظراً لتشابه الصيغة البينوية للأتروبين مع اكليدينيوم،فإن المرضى الذين لديهم تاريخ تفاعلات فرط حساسية للأتروبين يجب أن يراقبوا عن كثب من أجل تفاعلات فرط الحساسية المشابهة لـ TUDORZA PRESSAIR . بالإضافة لذلك، فإن TUDORZA PRESSAIR يجب أن يستخدم بحذر عند مرضى فرط الحساسية الشديد لبروتينات الحليب.

التداخلات الدوائية

اقترحت الدراسات في الزجاج إحتمالية محدودة للتداخلات الدوائية الاستقلابية المرتبطة بجملة السيتوكروم CYP450، لذلك لم تنفذ دراسات تداخلات دوائية رسمية مع TUDORZA PRESSAIR.

المقلدات الودية، ميتيل كزانثينات، ستيروئيدات

في الدراسات السريرية، الإعطاء المتشارك لـ اكليدينيوم برومايد والأدوية الأخرى التي تعطى بشكل شائع في معالجة الداء الرئوي الانسدادي المزمن COPD متضمنةً المقلدات الودية ( ناهضات بيتا 2 قصيرة التأثير)، ميتيل كزانثينات، و الستيروئيدات الفموية والاستنشاقية تظهر عدم تزايد في التفاعلات الدوائية العكسية.

المضادات الكولينرجية

هنالك احتمالية تداخل مضاف مع الاستخدام المتزامن للأدوية المضادة للكولين. لذلك، تجنب الاستخدام المشترك لـ TUDORZA PRESSAIR مع الأدوية الأخرى المحتوية على المضادات الكولينرجية لأن ذلك ممكن أن يؤدي لزيادة في التأثيرات المضادة للكولين.

الحمل

التأثيرات الماسخة: التصنيف C بالنسبة للحمل: لا توجد دراسات كافية ومضبوطة جيداً عند النساء الحوامل. التأثيرات العكسية المتطورة كانت ملاحظة عند الجزذان والأرانب المتعرضة لـ اكليدينيوم برومايد. يجب استخدام TUDORZA PRESSAIR خلال الحمل فقط إذا كانت الفائدة المحتملة تبرر الخطر المحتمل للجنين.

المخاض والولادة

تأثير TUDORZA PRESSAIR على المخاض والولادة غير معروف. يحب استخدام TUDORZA PRESSAIR أثناء الخاض والولادة فقط إذا كانت الفائدة المحتملة للمريض تبرر الخطر المحتمل للجنين.

الأمهات المرضعات

يفرز اكليدينيوم برومايد في حليب إناث الجرذان المرضعات، و قد لوحظ تناقص في أوزان الجراء . إفراز اكليدينيوم برومايد إلى حليب البشر محتمل. لا توجد دراسات بشرية قد حَققت بشأن تأثيرات TUDORZA PRESSAIR على الرضّع الذين يتغذون بحليب الثدي. يجب ممارسة الحذر عند إعطاء TUDORZA PRESSAIR للنساء المرضعات.

استخدام الأطفال

TUDORZA PRESSAIR موافق عليه للاستخدام في المعالجة الصيانية للتشنج القصبي المرتبط بالداء الرئوي الانسدادي المزمن COPD. الداء الرئوي الانسدادي المزمن COPD لا يحدث عادةً عند الأطفال. لم تقرر المأمونية والفعالية لـ TUDORZA PRESSAIR عند الأطفال المرضى.

استخدام المسنين

من بين الـ 636 مريض المصابون بالداء الرئوي الانسدادي المزمن المعرضين لـ TUDORZA PRESSAIR 400 ميكروغرام مرتين يومياً تصل إلى 24 أسبوع في ثلاث تجارب سريرية مضبوطة بالغفل placebo، 197 كانوا أقل من 60 سنة، 272 كانوا أكبر من أو مساوون لـ 60 إلى أقل من 70 سنة، و 167 كانوا أكبر من أو مساوون لـ 70 سنة من العمر. لا توجد اختلافات شاملة في المأمونية أوالفعالية لوحظت بين هؤلاء و أولئك الأصغر سناً. التجارب السريرية الأخرى المعلنة لم تحدد اختلافات في الاستجابات بين المرضى الكهول و المرضى الأصغر سناً، ولكن لا يمكن أن نلغي الحساسية الأكبر لبعض الأفراد الأكبر سناً . بناءً على البيانات المتوفرة لـ TUDORZA PRESSAIR، لم يُبرر ضبط الجرعة عند المرضى المسنين.

القصور الكلوي

قد تم تقصي الحركية الدوائية للـ TUDORZA PRESSAIR في المرضى مع وظيفة كلوية طبيعية ومرضى مع قصور كلوي خفيف ومعتدل وشديد. لم يلاحظ وجود فروق ذات دلالة إحصائية سريرياً في الحركية الدوائية للاكليدينيوم بين هؤلاء. واستنادا إلى البيانات المتوفرة عن TUDORZA PRESSAIR، لا تعديل مبرر له على الجرعة مقترح في المرضى ضعاف الوظيفة الكلوية.

الخلل الكبدي

لم يتم دراسة تأثير الخلل الكبدي على حركية TUDORZA PRESSAIR الدوائية.

الجرعة الزائدة

التجربة الإنسانية

لم يتم الإبلاغ عن أي حالة من حالات الجرعة الزائدة في الدراسات السريرية لـ TUDORZA PRESSAIR. لم تكن هناك آثار جهازية مضادة للكولين أو آثار ضارة أخرى بعد إعطاء جرعة واحدة عن طريق الاستنشاق تصل إلى 6،000 ميكروغرام من الاكليدينيوم برومايد (7.5 أضعاف RHDD) في 16 من المتطوعين الأصحاء.

الوصف:

اكليدينيوم برومايد هو مسحوق أبيض, الصيغة الجزيئية C26H30NO4S2Br والكتلة الجزيئية 564.56. قليل الذوبان في الماء والإيثانول ويذوب بحرية في الميثانول.

آلية العمل

اكليدينيوم برومايد هو عامل مضاد للموسكارين طويل المفعول، والذي غالباً ما يشار إليه بوصفه مضاد للكولين. له إلفة مماثلة لأنواع فرعية من المستقبلات الموسكارينية M1 إلى M5. في الشعب الهوائية فإنه يبدي الآثار الدوائية من خلال تثبيط مستقبلات M3 في العضلات الملساء مما يؤدي إلى توسع القصبات.

الحركية الدوائية:

الامتصاص

التوافر الحيوي المطلق للاكليدينيوم برومايد تقريباً 6% عند المتطوعين الأصحاء. بعد الإعطاء مرتين يوميا عن طريق الاستنشاق الفموي لجرعة 400مكغ من الاكليدينيوم برومايد في المواضيع الصحية, تلاحظ قمة حالة الثبات للمستويات البلازمية خلال 10 دقائق بعد الاستنشاق.

التوزع

يظهر الاكليدينيوم برومايد حجم توزع ما يقارب 300 لتر بعد الإعطاء الوريدي ل 400مكغ عند البشر.

الاستقلاب:

تشير دراسات الحركية الدوائية السريرية, متضمنة دراسة توازن الكتلة إلى أن الطريق الرئيسي لاستقلاب الاكليدينيوم برومايد هو التحلل المائي, والذي يحدث على حد سواء كيميائياً وأنزيمياً بواسطة الاستيراز. يتحلل الاكليدينيوم برومايد سريعاً وبشكل كبير إلى مكوناته الكحول ومشتقات حمض ثنائي ثينيل غليكونيك , حيث لا هذا ولا ذاك يرتبط إلى المستقبلات الموسكارينية ولا تمتلك أي فعالية دوائية. ولذلك، ونظرا لانخفاض مستويات البلازما التي تحققت في جرعات ذات الصلة سريرياً، من غير المتوقع أن يغير الاكليدينيوم برومايد ومستقلباته التصرف فيما يتعلق باستقلاب الأدوية من قبل أنزيمات CYP450 البشرية.

الإطراح

بعد استنشاق المسحوق الجاف، يبلغ الإطراح البولي للاكليدينيوم حوالي 0.09٪ من الجرعة, و نصف العمر الفعال التقديري هو من 5 إلى 8 ساعات.

التفاعلات الدوائية

من غير المرجح أن يسبب اكليدينيوم بروميد تداخلات دوائية ذات صلة بأنزيمات CYP450.

المرضى المسنين

لا تعديل على الجرعة ضروري في المرضى المسنين

القصور الكلوي

لا تعديل على الجرعة ضروري في مرضى الفشل الكلوي.

الاختلال الكبدي

لم تدرس آثار اختلال كبدي على الحركية الدوائية للاكليدينيوم برومايد. ومع ذلك، لا يتوقع أن يكون للقصور الكبدي تأثير ذو صلة على الحركية الدوائية للاكليدينيوم برومايد. حيث يتم استقلابه في الغالب من قبل الإماهة الكيميائية والإنزيمية على المركبات التي لا تربط للمستقبلات المسكارينية.

المصدر

• http://en.wikipedia.org/wiki/Aclidinium_bromide
• http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0be80491-cb6c-488b-964c-18777d7f5ab9