كبسولة لينة

الكبسولات الطرية أو اللينة Soft Capsules

ترجمة زيد هبري – مراجعة د محمد رشيد منجد

المساهمة الرئيسية في هذا المقال

مقدمة introduction

إن كبسولات الجيلاتين الطرية أو الهلامات الطرية (softgels) توفر إمكانية إيصال سائل ضمن شكل جرعي صلب. إن قدرة الكبسولات الطرية على تعزيز التوافر الحيوي bioavailability لا تجعلها الشكل الجرعي المفضل من أجل المكون الكيميائي الجديد new chemical entity ذي التوافر الحيوي الضعيف بسبب الانحلالية الضعيفة بالب[ماء]] لكن أيضاً من أجل إعادة صياغة reformulation الأدوية المسوقة لغرض إطالة دورة حياتها. يراجع هذا المدخل المتطلبات والتقنيات الأساسية لصياغة وتصنيع وتطوير منتجات الكبسولات الطرية. تتضمن هذه المراجعة أيضاً التطورات الحديثة في هذا الشكل الجرعي مثل الهلامات الطرية غير المكونة من الجيلاتين والكبسولات الطرية معدلة التحرير أو مضبوطة التحرير والكبسولات الطرية القابلة للمضغ.

الخلفية BACKGROUND

إن كبسولات الجيلاتين الطرية (تدعى كذلك بكبسولات الجيلاتين المرنة الطرية soft elastic gelatin capsules أو الهلامات السائلة Liqui-Gels أو الهلامات الطرية softgels) هي نظام إيصال للدواء فريد والذي بإمكانه أن يزود بفوائد متميزة عن الأشكال الجرعية التقليدية مثل المضغوطات والكبسولات ذات القشرة الصلبة والشرابات، على أية حال فهنالك قليل من المصنعين للكبسولات الطرية في العالم وذلك لأسباب اقتصادية وتقنية، ولقيود براءات الاختراع patents.

تتضمن الفوائد الرئيسية للكبسولات الطرية ما يلي:

• تحسين التوافر الحيوي. حيث ما يزيد عن 40% من المكونات الكيميائية الجديدة NCEs المكتشفة تملك نفوذية غشائية جيدة لكن انحلالية بالماء ضعيفة (بعبارة أخرى أنها تتبع نظام التصنيف الصيدلاني الحيوي الثاني II). لذلك فإن تصنيع صيغة من NCE في محلول ضمن الكبسولة الطرية (مثال: أساس دسم) أو في مستحلب ميكروني أو نانو متري micro/nano emulsion ممكن أن يحسّن الانحلالية للمركب وكذلك أيضاً توافره الحيوي.
• تحسين ثباتية الدواء. (حمايته من الأكسدة والتدرك الضوئي photodegredation والحلمهة في النظم المحبة للدسم.
• الملاءمة الفضلى للمريض وتفضيل المستهلكين وأناقة الشكل الصيدلاني. أظهرت الدراسات التي أجريت عبر السنوات أن المستهلكين عبروا عن تفضيلهم للكبسولات الطرية لكونها سهلة البلع ولسرعة الإيصال الملحوظة، وقلة الشعور بطعم أو رائحة غير مستحبة وكذلك لمظهرها الحديث.
• تجانس الجرعة الممتاز.
• دليل على مقاومة أفضل للعبث better tamper evidence (يؤدي العبث لحدوث انثقاب وتسريب ظاهر).
• التعامل الأكثر أماناً مع المركبات الدوائية شديدة التأثير highly potent والسامة خلوياً cytotoxic.
• تمييز أنواع المنتج product differentiation (ذلك من خلال اختيار أشكال وألوان ومقاسات مبتكرة).
• الإدارة الممتازة لدورة حياة المنتج. كمثال تحسين المنتج من خلال بداية تأثير أسرع faster onset of action.

بالمقارنة فإن مساوئ الكبسولات الطرية قليلة نسبياً. تتضمن هذه المساوئ ما يلي:

• متطلبات أجهزة التصنيع المتخصصة.
• كلفة التصنيع العالية مقارنة بالمضغوطات.
• مشاكل الثباتية stability concerns للمواد الحساسة للحلمهة.

يتم تشكيل وملء وختم الكبسولات الطرية بعملية واحدة. بمجرد بدء عملية الإنتاج لمنتج معين فإن عملية التصنيع عادة تستمر 24 ساعة باليوم حتى اكتمال دفعة المنتج. ينتج عن هذا بيئة تصنيع تعمل بمدار الساعة وتصل لسبعة أيام بالأسبوع.

إن أشكال الكبسولات الطرية القياسية من أجل منتج صيدلاني فموي هي بيضوية oval أومستطيلة oblong أودائرية round. يعبر عن مقاس الكبسولات الطرية برقم عددي numerical number والذي يمثل سعتها الاسمية nominal capacity بالقطرات minims (1 cc = 16.23minims) . كمثال فإنه ممكن ملء كبسولة طرية مستطيلة رقمها 11 بـ 8,5 – 11,0 قطرة من التركيبة المالئة.

يمكن تصنيع الكبسولات الطرية بسهولة بأي شكل مع مستوي تناظر plane of symmetry وبأي مقاس (حتى تتسع لما يصل إلى 25 مل) ذلك بواسطة تصميم القالب die المناسب. أظهر استطلاع حديث أن الكبسولات الطرية الأصغر مقاساً تكون مفضلة ضمن كل الأشكال وكانت البيضوية هي الشكل الأكثر شعبية.

الوصف DESCRIPTION

إن الكبسولات الطرية عبارة عن كبسولة من قطعة واحدة ومختومة بشكل عجيب ومملوءة بمادة سائلة أو نصف صلبة من دون فقاعة من الهواء أو الغاز. تتضمن المواد المملوءة العديد من السواغات vehicles وتكون إما محلول أو معلق. مع أن الكبسولات الطرية قد تكون شفافة أو عاتمة opaque إلا أن استعمال قشرة شفافة (لون شفاف أو كهرماني طبيعي) يعد ممارسة قياسية standard practice فقط عندما تكون المادة المملوءة أيضاً محلول شفاف.

إن القشرة shell كانت تاريخياً مكونة من الجيلاتين وملدن plasticizer والماء. مؤخراً تم تطوير قشور مكونة من مواد غير جيلاتينية مثل النشاء starch والكاراجينان من أجل تطبيقات الكبسولات الطرية. ممكن تلبيس الكبسولات الطرية بعوامل التلبيس المعوي المناسبة مثل cellulose acetate phthalate لتحقيق تحرير معوي للمواد الممحفظة encapsulated.

بسبب خواص ومحاسن الكبسولات الطرية المميزة فإنها تستعمل على نطاق واسع في المنتجات الصيدلانية والتجميلية cosmetic والمنتجات المغذية. إن التطبيقات الصيدلانية الأساسية تتضمن الأشكال الجرعية الفموية والكبسولات الطرية القابلة للمضغ chewable والمنتجات الموضعية.

كبسولات VEGICAP-SOFT

إن كبسولات VEGICAP-SOFT هي كبسولات طرية بديلة ومحمية ببراءة اختراع حيث تقدم كل الخواص الرئيسية لكبسولات الجيلاتين الطرية التقليدية دون احتوائها على الجيلاتين. يتم إعداد هذه الكبسولات بواسطة تعديل على آلة المحفظة Scherer rotator die.

تزودنا كبسولات VEGICAP-SOFT ببعض الفوائد والتي لا توفرها الكبسولات ذات الأساس الجيلاتيني. إن من مساوئ كبسولات الجيلاتين عدم توافقها مع محاليل الملء القلوية. إن قشرة الـ VEGICAP-SOFT تتوافق مع محاليل ملء ذات قيمة pH تصل حتى 12.

تطوير التركيبات FORMULATION DEVELOPMENT

سيناقش هذا القسم مبادئ الصياغة للكبسولات الطرية بالإضافة للقشرة الجيلاتينية والتركيبات المملوءة.

صياغة القشرة Shell Formulation

تطلبت الكبسولات الطرية تاريخياً وجود الجيلاتين كالأساس المتماثر لتشكيل القشرة. إن أنواع الجيلاتين الأكثر استعمالاً مشتقة من مصدر بقري. ذكر في المنشورات أنواع من الجيلاتين مشتقة من الدواجن poultry والسمك ومصادر أخرى كبديل للجيلاتين البقري والخنزيري. على كل حال لم تحظ هذه الأنواع من الجيلاتين بالاهتمام التجاري بعد بسبب توافرها المحدود. بالإضافة للمتماثر الأساس والملدن والماء والمواد التي تؤثر على المظهر المرغوب (الملونات و/أو معتمات opacifiers) فإنه تضاف أحياناً المنكهات و/أو العوامل الحافظة. فإنه من أجل كبسولات (نشاء/كاراجينان) يتطلب أيضاً وقاء (دارئة) للقشرة (sodium phosphate dibasic). عند الحاجة يمكن أيضاً تطبيق تلبيس معوي أو تلبيس للتحرير المتأخر. في الفقرات التالية وصف مفصل حول وظائف وأنواع وكميات المواد التي غالباً تستعمل في تصنيع تركيبات قشرة الكبسولات الطرية.

الجيلاتين Gelatin

من أجل الكبسولات الطرية ذات الأساس الجيلاتيني فإنه يمكن للتركيبة السائلة للهلام أن تكون نموذجياً بين 40 – 50% إما من الجيلاتين النوع A (معالج بالحمض) أو من النوع B (معالج بالقلوي). يعتمد اختيار نمط الجيلاتين من أجل تركيبة كبسولات طرية معينة على التوافق مع المكونات الأخرى (كل من المواد الفعالة وغير الفعالة) ضمن الكبسولة الطرية وعلى خبرة التصنيع. إن الخواص الكيميائية الفيزيائية للجيلاتين يتم ضبطها بشكل كبير بواسطة مصدر الكولاجين وطريقة الاستخلاص والـpH والمعالجة المسبقة بالحرارة thermal history والمحتوى من الكهارل electrolyte.

الملدنات Plasticizers

تستعمل الملدنات لجعل قشرة الكبسولة الطرية مرنة elastic وقابلة للثني pliable. تحدد نسبة الملدن إلى متماثر القشرة درجة قساوة القشرة، وذلك إن افترضنا أنه لا يوجد تأثير للمادة المملوءة. عموماً تحسب الملدنات على أساس 20 – 30% من تركيبة الهلام السائلة وهي غالباً الغلسرين أو السوربيتول أو البروبيلين غليكول إما بشكل منفرد أو على شكل مشاركة. يمكن أيضاً استعمال عدة مزائج محفوظة الملكية من السكر مع أنواع بلا ماء السوربيتول وهي متوفرة لدى مزودي السواغات. تساعد الكمية المختارة من الملدن على تحديد قساوة المنتج النهائي، وقد تؤثر كذلك على انحلال وتفتت الكبسولة الطرية وكذلك على الثباتية الكيميائية والفيزيائية. يتم اختيار الملدنات على أساس توافقها مع التركيبة المملوءة وزمن التصنيع (زمن التجفيف) والخواص المرغوبة للكبسولات الطرية النهائية، والتي تتضمن القساوة والمظهر وخصائص الاستعمال handling characteristics والثباتية، وحتى الموقع الجغرافي الذي سيباع فيه المنتج.

الماء Water

تحسب نسبة الماء عموماً على أساس 30 – 50% من تركيبة الهلام السائلة، وهو أساسي لضمان التصنيع الملائم أثناء تحضير الهلام ومحفظة الكبسولات الطرية. بعد صنع المحفظة يزال الماء الزائد من الكبسولات الطرية بواسطة التجفيف المضبوط ويترك محتوى ماء توازن equilibrium water بمقدار أقل من 10% بشكل نموذجي.

الملونات والمعتمات colorants/opacifiers

تستعمل الملونات والمعتمات نموذجياً بتراكيز قليلة في تراكيب الهلام السائلة. وقد أدخل ضمن قشرة الكبسولات الطرية مجال واسع من الملونات مثل الصبغات المنحلة بالماء وcertified lakes وpigments والألوان النباتية vegetable colors الخاصة بـFD&C وD&C إما لوحدها أو بالمشاركة وذلك لإعطاء اللون المرغوب أو الصبغة tint أو الشكل من أجل تعريف المنتج. كقاعدة عامة في اختيار اللون فإن لون قشرة الكبسولة يجب أن يكون مماثلاً أو أغمق من لون المواد المملوءة لتقليل التباين contrast مع لون خط الالتحام seams.

يضاف أحياناً معتم لقشرة الكبسولة الطرية للحصول على قشرة عاتمة من أجل المعلقات المملوءة أو لحماية المكونات المملوءة الحساسة للضوء. يعد أوكسيد التيتانيوم أكثر المعتمات شيوعاً بالاستخدام. إن النكهات flavors مثل ethyl vanillin والزيوت الأساسية essential oils تضاف أحياناً إلى قشرة الكبسولة الطرية لإعطاء الرائحة أو النكهة المرغوبة أو لتعديل المواد العطرية التي قد تكون ضمن الكبسولة الطرية نفسها.

صياغة المواد المملوءة Fill Formulation

يمكن استخدام الكبسولات الطرية لبعثرة المكونات الفعالة والتي تكون مصاغة على شكل سائل أو محلول نصف صلب أو على شكل معلق أو مستحلب ميكروني تحت مشبع microemulsion preconcentrate.

تندرج المجموعات الكبيرة من السوائل التي يمكن حفظها ضمن الكبسولات الطرية ضمن واحدة من الصنفين: سوائل مزوجة بالماء وسوائل غير مزوجة بالماء. تتضمن السوائل المزوجة بالماء أنواع البولي إيتيلين غليكول PEG والعوامل الفعالة على السطح غير المتشردة مثل البولي سوربات. يستخدم غالباً درجات منخفضة الوزن الجزيئي من PEG مثل PEG400 وذلك لأنها تبقى بالحالة السائلة بدرجات الحرارة العادية. كذلك قد تستعمل كميات قليلة من سوائل مزوجة بالماء أخرى (حتى 5 – 10%) مثل البروبيلين غليكول والإبيتانول والغليسرين.

تتضمن السوائل غير المزوجة بالماء الزيوت النباتية والعطرية والكربوهيدرات الأليفاتية والأروماتية والمكلورة والإيتيرات والاستيرات والحموض العضوية عالية الوزن الجزيئي وبعض الأغوال.

من السوائل التي من المحتمل أن تسبب مشاكل بعد المحفظة المركبات العضوية منخفضة الوزن الجزيئي المنحلة بالماء والمركبات الطيارة مثل بعض الأغوال والحموض والكيتونات والاسترات (ذات ماء بنسبة أعلى من 5%) والمستحلبات (سواء كانت ز/م أو م/ز) والسوائل ذات درجات الـpH المتطرفة والألدهيدات.

بالنسبة للأدوية التي ليست منحلة بشكل كافٍ ضمن محل solvent أو تركيبة محلات فإنه ممكن أن تصاغ على شكل معلقات suspensions وتمحفظ. تظهر صيغ المعلقات تحديات مختلفة عن المحاليل. فيجب أن تبقى الانحلالية ضمن السواغات عند أقل درجة ممكنة لتقليل فرصة حدوث التغيرات في حجم الأجزاء والتغيرات في الشكل البلوري وذلك أثناء فترة العمر على الرف. إضافة إلى ذلك فإن حجم أجزاء الدواء بحاجة للضبط لإعطاء تكرارية إنتاج process reproducibility أفضل ولتقليل التأثير السلبي على التوافر الحيوي للأدوية ضعيفة الانحلال بالماء. يجب أن يكون حجم الأجزاء للأدوية غير المنحلة 180 ميكرون أو أنعم من أجل تجانس المعلق ومتطلبات آلات المحفظة. تتضمن الأمثلة على عوامل التعليق من أجل السواغات vehicles غير المزوجة بالماء شمع البارافين وشمع النحل والزيت النباتي المهدرج، ومن أجل السواغات المزوجة بالماء فإنها تتضمن إسترات الغليكول الصلبة (مثل PEG ذات الوزن الجزيئي المرتفع). تضاف عادة العوامل الفعالة على السطح مثل البولي سوربات إلى المبعثر dispersion لتحسين تبلل المكونات و/أو لبعثرة المادة المملوءة ضمن العضوية vivo. عموماً فإنه ممكن محفظة عديد من المواد المختلفة. رغم ذلك تظهر قيود limitations على بعض المركبات بسبب الانحلالية العالية بالماء و/أو الفاعلية الكيميائية المتأصلة والتأثير الناتج عن القشرة. تتضمن هذه المركبات الحموض والأسس القوية وأملاحها بالإضافة إلى أملاح الأمونيوم. بإمكان بعض المركبات مثل الألدهيدات أن تتفاعل مع الجيلاتين مسببة التصالب cross linking ومعطية منتج يفتقر للتوافر الحيوي. بعض العوامل الفعالة على السطح تتداخل مع عملية ختم الكبسولات معطية كبسولات ذات تسريب leaking capsules. إضافة إلى ذلك فإنه من المحتمل أن أي مادة غير ثابتة بوجود الرطوبة (مثل الأسبيرين) أن تبدي ثباتية كيميائية غير مقبولة ضمن الكبسولات الطرية.

تطوير المنتج PRODUCT DEVELOPMENT

سيصف هذا القسم العملية المنهجية المثالية والتي من خلالها ممكن أن تطور الكبسولات الطرية. تتضمن الخطوات عموماً تطوير صياغة المادة المملوءة وتوافق القشرة shell compatibility وتطوير نموذج prototype (تحضير كبسولات على مستوى المخبر) وتصنيع دفعة تجريبية (تطوير العملية) والتجهيز السريري clinical supply وانتهاءً بمراجعة أداء المنتج في عملية التصنيع والمعالجات المتخصصة للصيغة لتحسين الأداء الحركي الدوائي. تطوير صيغة المادة المملوءة Fill Formulation Development

تعتمد عملية إنتاج الكبسولات الطرية على استعمال مضخة إزاحة إيجابية positive displacement pump من أجل تجريع المادة المملوءة. بمقدور هذه المضخات أن تجرع مجال واسع ومعقول من اللزوجات (حتى 10,000cps أو أكثر) مع ذلك فيوجد عدة عوامل أخرى والتي قد تؤثر على تجريع صيغة معينة وبشكل خاص خواص الإنسيابية rheological properties. إن سائل الملء يكون نموذجياً إما محلول للدواء أو معلق (بدلاً من أن يكون كلاهما في نفس الكبسولة) ويصمم عموماً بحيث يدخل بأصغر كبسولة طرية ممكنة وذلك مع الثباتية الكيميائية والفيزيائية والفاعلية العلاجية وكفاءة الإنتاج المقبولة. تعد المحاليل عموماً هي الخيار الأول لأنها قد تساعد على تقليل التأثير السلبي لانحلال أجزاء الدواء على التوافر الحيوي. عموماً فإن التحدي الذي يظهر في صيغ المحاليل هو تطوير محلول متين بما يكفي ليبقى على حالة محلول خلال التصنيع والعمر على الرف بينما يكون مركز بما يكفي لإعطاء كبسولة طرية بحجم قادر على تلبية متطلبات رضا المريض وكذلك اقتصادي.

من المهم جداً ملاحظة أنه عند صياغة المادة المملوءة من أجل محفظة الكبسولات الطرية فإنه يعطى اهتمام كافٍ لتطوير القشرة بنفس الوقت. عموماً يفترض الذين ليس لديهم خبرة في فن صناعة الكبسولات الطرية بشكل خاطئ أن القشرة خاملة ولا تخضع لأي تغيرات بذاتها أو لا تسبب أي تغييرات على المواد الممحفظة.

إن الخطوة الأولى في تطوير محلول للكبسولات الطرية هي تحديد انحلالية الدواء ضمن مجال من المحلات المقبولة صيدلانياً. بعد تحديد الانحلالية فإنه تختار المحلات على أساس موافقتها التنظيمية وتوافقها مع الأشكال الجرعية للكبسولات الطرية. تتضمن أنماط السواغات نموذجياً التالي:

• المحلات المحبة للماء

• المواد المحبة للدسم

• العوامل الفعالة على السطح المحبة للماء

• العوامل الفعالة على السطح المحبة للدسم

• المحلات المساعدة co solvents

بالإمكان اختيار المحلات التي تعطي انحلالية كافية للدواء مع أنه قد يكون دمجها ضرورياً لتحقيق الخواص داخل العضوية وفي الزجاج المطلوبة ولضمان ثباتية فيزيائية جيدة. إن من الضروري جداً من أجل محاليل الأدوية ضعيفة الانحلال بالماء ضمان كون محلول الملء متين كفاية لمقاومة التغيرات الديناميكية الحتمية التي تحدث ضمن الـ72 ساعة الأولى بعد المحفظة. يكون ذلك بسبب هجرة المكونات (الماء والملدنات والأدوية وغيرها) ضمن الكبسولة الطرية وذلك أثناء وبعد المحفظة التي لا تحدث بنفس الدرجة في الأشكال الجرعية الجافة الأخرى. لذا من المهم إدارة conduct الرطوبة ودراسات تحديات الملدنات ودراسات تدوير الحرارة لضمان تحقيق صيغة ملء متينة.

في حال الكبسولات الطرية الحاوية على معلقات فإنه أيضاً تحدد انحلالية الدواء ضمن مجال من محلات مقبولة صيدلانياً ثم يتم اختيار السواغات التي يبدي فيها الدواء انحلالية ضعيفة أو غير منحل فيها. وتتطلب هذه التركيبات عموماً معززات لزوجة viscosity enhancers لإعطاء خصائص تعليق كافية للدواء أثناء التصنيع. ويتم تحسين نوع ومستوى معزز اللزوجة لإعطاء أفضل قابلية للتصنيع. بشكل مثالي فإنه يتم تصميم مادة الملء بحيث تتشكل set بعد المحفظة بقليل وهذا يعمل على تخفيض تأثيرات الهجرة على المدى الطويل والناتجة عن الجاذبية. يجب تطوير صيغ معلقات حول دواء ذو حجم أجزاء مضبوط للتمكين من تطوير عملية التصنيع الملائمة . يمكن تطوير الانحلال من أجل صيغ كبسولات طرية ذات معلقات هو نشاط رئيسي والذي يتطلب عناية ذات خبرة للمساعدة على ضمان اتخاذ التفسير الصحيح.

توافق القشرة Shell Compatibility

يعد اختبار توافق القشرة بين المادة المملوءة والقشرة جزء هام من عملية التطوير. قد تنتج مشاكل متنوعة إذا كانت المادة المملوءة غير مطابقة بشكل جيد لصيغة القشرة الصحيحة. قد يلاحظ هذا إما فوراً بعد المحفظة أو بعد الخزن المطول كما وصف سابقاً. تقليدياً يتم إجراء توافق القشرة باستعمال مواد ملء وswatches أو عينات من أشرطة الهلام. واحدة من التحديات في تطوير الكبسولات الطرية هي الحكم إذا ما كان عملياً تحديد توافق القشرة بدون تحضير كبسولات طرية. لهذا السبب يفضل أداء تجربة محفظة بأسرع ما يمكن. لتسهيل ذلك وجعله أكثر اقتصادية فيمكن أن يؤدى هذا العمل باستعمال أجهزة على مستوى المخبر.

تطوير النموذج Prototype Development

(المَحْفظة على مستوى المخبر Lap Scale Encapsulation)

تقليدياً فإن أحد ميزات صناعة الكبسولات الطرية هي كون كل أجهزة التصنيع والمحفظة مصممة للإنتاج التجاري. قد ساعد هذا على تقليل مشاكل التصنيع على المستوى الكبير scale-up (إن حجم الدفعة الأدنى لمثل هذه الآلات يعادل قرابة 2,5 – 5ل) وذلك اعتماداً على العائد المتوقع ونوعية الكبسولة. يعد هذا رقم كبير لـNCEs معينة حيث توافر الدواء يعد عاملاً محدداً. مؤخراً أصبحت الأجهزة على مستوى المخبر متوفرة لدى Cardinal Health والتي تستعمل سوائل ملء قليلة كـ100مل لإنتاج الكبسولات (شكل 3). أصبح من المحتمل الآن إنتاج كبسولات طرية لأول مرة ضمن إعدادات مخبرية معينة باستعمال نفس مبدأ المحفظة كجهاز المحفظة على المقياس الكبير وإنتاج نماذج للمساعدة على تقييم إذا ما كان الشكل الجرعي للكبسولات الطرية ناجح من أجل دواء معين. هذه الأجهزة تلغي استعمال الكبسولات المملوءة بالهواء من أجل أداء اختبارات التوافق. هذه الكبسولات بما أنها جافة فهي غير قادرة حقاً على تمثيل عملية الكبسولات الرطبة.

تطوير العملية Process Development

في حال الحصول على مادة مملوءة محتملة مميزة وصيغ للقشرة على مقياس المخبر فعندها يجب تطوير عملية تصنيع ملائمة والتي ستمكن من الحصول على محضر ناجح لدفعة مواد اختبارية والمطلوبة من أجل الدراسات التنظيمية والسريرية. ويتضمن تطوير العملية اختيار جهاز وتحري عوامل المعالجة الحرجة مثل درجة الإضافة والحرارة وظروف المزج والسرعة. هذه المعلومات التي تم الحصول عليها من دفعات التطوير وسوف تزود بمعلومات ثمينة لمجال العملية ودراسات المصداقية validation. كمثال على ذلك، رطوبة المادة المملوءة وقساوة الكبسولات أثناء مراحل التجفيف سيتم مراقبتها لتحسين عملية التجفيف وثباتية المنتج الناتجة. يظهر الشكل 4 مخطط التجفيف لمنتج كبسولات طرية. لاحظ أن الانخفاض في رطوبة المادة المملوءة مصحوب بزيادة في قساوة الكبسولة. مع إتمام مزيد من دراسات التطوير العملية فإن بيانات الاختبار أثناء العملية in-process سيتم مراجعتها للمساعدة على تطوير مواصفات تمهيدية والمقصود منها ضبط نوعية المنتج. على سبيل المثال، قد تجرى التحاليل الاحصائية على بيانات وزن الملء ضمن العملية وذلك لإظهار أن العملية قادرة على تحقيق المواصفات ضمن العملية المفترضة.

التجهيزات السريرية Clinical Supply

تجرى صسناعة الدفعات السريرية طبقاً للحاجة للدراسات السريرية (سواء كانت المرحلة الأولى أو الثانية أو الثالثة). يجب أن تنسق دراسات تطوير العملية بعناية لضمان أن العملية متينة في أثناء صناعة دفعة تسجيل registration batch. مراجعة أداء المنتج والتحضير لتصديق العملية Product Performance Review/Preparation for Process Validation يجب إجراء مراجعة للمنتج عند نهاية مرحلة تطوير المنتج وقبل مصادقة العملية لضمان أن التطوير قد تم وأن العمليات المختلفة للتصنيع قادرة على تجاوز تصديق العملية. عند هذه النقطة فإن أي فجوات في عملية التطوير ممكن أن تتم دراستها وتعالج بشكل تفضيلي على المقياس الكبير مستقبلاً وذلك قبل إجراء مصادقة العملية (مثال: تطوير عملية طباعة الشعار). من المستحسن صناعة إثنان أو أكثر من دفعات تحدي العملية process challenge batches لإظهار أن المنتج مقبول عند المجالات العلوية والسفلية للعملية. يساعد هذا على ضمان أن التصديق سيكون ناجحاً. طريقة التصنيع METHOD OF MANUFACTURE

قديماً بحدود ثلاثينات القرن التاسع عشر، استخدمت الكبسولات الطرية كطريقة لإيصال الدواء. تضمن التصنيع القديم لها كلاً من طريقة الغمس باليد hand-dipping وطريقة الضغط بالصفيحة plate-press. تعطي طريقة الغمس باليد قشرة كبسولة طرية فارغة فردية والتي كانت تملأ بعد ذلك بواسطة محقنة أو قطارة dropper. كانت طريقة الضغط بالصفيحة عملية لإنتاج وجبات والتي تتضمن ضغط صفيحتين من الجيلاتين الرطب معاً بين قالبين. تشكل القوالب انخماصات ضمن صفيحة الجيلاتين حيث توضع المواد المملوءة الفعالة. بعد ذلك توضع صفيحة جيلاتين ثانية على الأولى ثم تضغط كلاً منهما مع المواد المملوءة محصورة بينهما. إن الضغط المطبق من قبل قوالب الصفيحة plate dies يعمل على ختم صفيحتي الجيلاتين العلوية والسفلية معاً ويعمل على تقطيع الكبسولات الطرية بشكل فردي من أجل التجفيف اللاحق. اليوم تقريباً تحضر كل الكبسولات الطرية في السوق بواسطة استعمال عملية القالب الدوار rotary die process المسجلة باسم scherer في عام 1933. قد تطورت الأجهزة وعملية التصنيع بشكل مثير على مر السنين لكن يبقى مبدأ التصنيع الأساسي جوهرياً بدون تغيير. تجرى عمليتان مستقلتان وغالباً بشكل آني معطية مادتان مختلفتان وهما كتلة الهلام gel mass والمادة المملوءة fill material. إن كلاً من هاتين المادتين يتم جمعهما في عملية المحفظة والتي تعطي الكبسولات الطرية الرطبة.

يتم تصنيع كتلة الهلام الرطبة عن طريق مزج وصهر (تحت الضغط المنخفض) مكونات قشرة الجيلاتين مع بعضها (الجيلاتين والملدنات والماء والملونات وأحياناً المعتمات والمنكهات والمواد الحافظة). ضمن آلة المحفظة (شكل 5) تتدفق كتلة الجيلاتين المنصهرة عبر أنابيب نقل ساخنة وتصب ضمن اسطوانات مبردة حيث تشكل شريطين منفصلين كل واحد بعرض 6 إنش تقريباً. إن سماكة الأشرطة (غالباً بين 0,02 و0,04إنش) تراقب وتدقق بعناية بشكل دوري خلال التصنيع. تعبر بعدها الشرائط عبر اسطوانات تعمل على جعلها مصطفة بشكل ملائم ويطبق مزلق على كلا سطحي الشرائط. كل شريط من الجيلاتين يشكل نصف من الكبسولة الطرية. تحضر الكبسولات الطرية ثنائية اللون two-toned بواسطة شريطين من الجيلاتين مختلفين باللون. تصنع مواد الملء الفعالة بعملية منفصلة عن صناعة كتلة الهلام. تعد لزوجة كل المواد المملوءة وحجم الأجزاء للمواد المعلقة عوامل هامة يتم تحقيقها أثناء التطوير ويتم ضبطها خلال التصنيع.

تتشكل الكبسولات الطرية أثناء قسم المحفظة من العملية بواسطة استعمال شريطي الجيلاتين ومادة الملء. يتم إدخال شرائط الجيلاتين المزلقة بين زوج من القوالب الدوارة بشكل متعاكس والتي تملك سطح يحوي جيوب مماثلة للحجم والشكل الملائم والتي تشكل قوالب لتشكيل الكبسولات الطرية. كذلك تعمل هذه الجيوب على ختم كلا طرفي الكبسولة الطرية وتقطع وتزيل الكبسولة الطرية من بقية شريط الجيلاتين. يبين الشكل 6 الكبسولات الطرية مباشرة بعد المحفظة عندما يتم فصلها عن الشرائط. يتم بعدها نقل الكبسولات الطرية إلى مجفف دوار tumble dryer لبدأ التجفيف.

يقع ما بين الشريطين والقوالب الدوارة ما يسمى بالوتد Wedge كما هو موضح في الشكلين 7 و 8. يقوم الوتد بثلاث وظائف منفصلة أثناء عملية المحفظة. أولاً يعمل على تسخين شرائط الجيلاتين لتصل لقريب من درجة الحرارة الانتقالية بين الهلام والمحلول gel-sol لضمان انصهار (لحام) شريطي الجيلاتين عندما يتم ضغطهما بين القوالب. ثانياً يعد الوتد جزء من النظام الذي يوزع مادة الملء من مضخة الإزاحة الإيجابية إلى كل جيوب القالب die pockets. أخيراً يوفر الوتد بالتماس مع المزلق سطح إغلاق مقابل الشرائط وذلك لإزاحة الهواء ويسمح بتشكيل ختم بين القشرة ومادة الملء دون إدخال الهواء إلى المنتج. كي يتم تصنيع كتلة الهلام بشكل صحيح ولتشكيل شرائط الهلام فيجب أن تحوي صيغة كتلة الهلام كمية إضافية من الماء. بعد عملية المحفظة يجب تجفيف الكبسولات الطرية للحصول على المنتج النهائي والذي سيكون متين بشكل كافٍ لمقاومة المعالجة والتجفيف والشحن اللاحق ويملك ثباتية فيزيائية جيدة طويلة المدى. يجرى التجفيف على مرحلتين. يجرى التجفيف الأولي في مجفف ذو سلة دوارة rotating basket dryer والذي يدحرج الكبسولات الطرية في هواء مضبوط الحرارة والرطوبة. يعمل هذا على إزالة نصف الماء الزائد تقريباً ويفترض من هذه العملية إزالة كمية كافية من الماء لجعل الكبسولات قوية كفاية لتحمل التجفيف على الصفيحة tray drying بدون تعرضها لتشوه كبير بشكلها بسبب الجاذبية. إن توازن الماء الزائد يتم إزالته أثناء مرحلة التجفيف الثانوية عندما يتم فرد الكبسولات الطرية بشكل طبقة وحيدة على صواني ضحلة. إن الصواني مصممة ومكدسة بشكل يسمح للهواء بالمرور خلال الرف وحول الكبسولات الطرية (شكل 9). يستمر التجفيف الثانوي تحت ظروف مضبوطة من الحرارة والرطوبة حتى تحقيق الدرجة الملائمة من قساوة الكبسولة و/أو رطوبة المادة المملوءة.

إن التجفيف الكامل يمكن أن يستغرق من ثلاث أيام إلى ثلاثة أسابيع إعتماداً على القشرة وصيغة المادة المملوءة وحجم الكبسولة الطرية. بمجرد أن تصل الكبسولات الطرية إلى الدرجة النهائية للتجفيف المرغوبة فإنها توضع في حاويات محافظة على الكتلة bulk holding containers لحمايتها من حدوث جفاف لاحق. عند هذه النقطة تجرى عدة عمليات إضافية متضمنة الغسل والطباعة الخارجية off-line printing والفحص inspecting والتغليف.

الأداء العلاجي THERAPEUTIC PERFORMANCE

يمكن تحسين الأداء الحركي الدوائي للأدوية بواسطة الأشكال الجرعية للكبسولات الطرية، وتعتمد الصيغة المعينة المطلوبة على التحسين الحركي الدوائي المطلوب. إن المتطلبين الأكثر شيوعاً هما إمتصاص أسرع وأكثر اكتمالاً. في كلا الحالتين فإن الحالة المثالية هي أن يجرّع الدواء ضمن محلول ويصاغ حيث يبقى ضمن محلول بعد التوزع في الوسط المعدي المعوي ومن المحتمل كمستحلب نانومتري. تتطلب صياغة المستحلب النانومتري الموجه مسبقاًً preconcentrates من أجل محفظة الكبسولات الطرية أن يكون الدواء في محلول من مزيج من الزيوت والعوامل الفعالة على السطح وعوامل فعالة على السطح مساعدة cosurfactants ومن المحتمل أيضاً محلات مساعدة.

سرعة الامتصاص Rate of Absorption

تم الوصول إلى تقدم بارز في تطوير صيغ الكبسولات الطرية لتحقيق بعض القضايا المعينة في الأداء ضمن العضوية. وتتضمن هذه القضايا تقديم الدواء للجهاز الهضمي ضمن محلول والذي منه يتم إمتصاص الدواء بسرعة أكبر من الأشكال الجرعية الصلبة الفموية والتي قد تكون فيها السرعة محددة بواسطة الحاجة للتفتت والمتبوع بانحلال الدواء. مع طريقة الكبسولات الطرية الحاوية على محلول فإن القشرة تتشقق خلال دقائق وتحرر محلول الدواء وغالباً ضمن سواغ vehicle محب للماء أو عالي التفريق highly dispersing والذي يساعد على تحسين سرعة الامتصاص. يمكن أن يكون هذا خاصية ثمينة لعلاجات مثل الشقيقة أو الألم الحاد أو عندما يكون هنالك نافذة امتصاص محدودة ضمن السبيل المعدي المعوي. يقارن الشكل 10 سرعات الامتصاص بين محلول صيغة كبسولة طرية ومضغوطة لـibuprofen. تعتمد البيانات السابقة على مقارنة الحركية الدوائية لـ400 ملغ من الإيبوبروفين لدى 12 متطوع من البشر.

التوافر الحيوي المتزايد Increased Bioavailability

بالإضافة لزيادة سرعة الامتصاص فإن الكبسولات الطرية قد تحسن كذلك مدى الامتصاص. يمكن أن يكون هذا فعال بشكل خاص للأدوية المحبة للدسم. تمت إعادة إطلاق الـsaquinavir (دواء مثبط للبروتياز) كصيغة كبسولة طرية ذات محلول مسجلة كبراءة اختراع حيث أعطى توافر حيوي يعادل تقريباً ثلاث مرات التوافر الحيوي لصيغة الكبسولة الصلبة الأصلية.

في بعض الحالات قد تنحل الأدوية في سواغات قادرة على تشكيل مستحلب ميكروني أو نانومتري بشكل تلقائي عند الاتصال مع السوائل المعدية المعوية. يتكون هذا السواغ المحدد من زيوت وعوامل فعالة على السطح بخواص ملائمة والتي بالاتصال مع السوائل المائية فتعطي مستحلباً والذي يكون من المفضل أن تكون حجم قطراته المتوسط أقل من 100 نانومتر. يجب المحافظة على انحلالية الدواء لأطول مدة ممكنة مما يوصل الدواء المنحل مباشرة لغشاء الخلية المعوية enterocyte. يصور الشكل 11 التحسن الحادث في المستويات البلازمية لدى 12 متطوع من البشر عند استعمال مستحلب نانومتري في كبسولة طرية لإعطاء جرعة من دواء كاره للماء عند مقارنتها مع كبسولة حاوية على معلق لأجزاء دواء ممكرنة micronized. قد يكون ممكناً استعمال أنظمة الجسم نفسه في هضم الزيوت وذلك لإنتاج مذيلات حاوية على الدواء المنحل.

انخفاض التنوع البلازمي Decreased Plasma Variability

إن التنوع العالي في مستويات الدواء البلازمية هو خاصية شائعة للأدوية ذات التوافر الحيوي المحدود. بإعطاء الدواء بشكل مثالي ضمن محلول فإنه ممكن أن تنخفض مستوياته البلازمية. قد استفيد من هذا الطريق في السيكلوسبورين. يصور الشكل 12 إعطاء جرعة 10 ملغ/كغ من السيكلوسبورين A (Sandimmune) على شكل صيغة كبسولة طرية حاوية على محلول لثمانية متطوعين من البشر. يبين الشكل 13 إعطاء جرعة 10 ملغ/كغ من السيكلوسبورين A (Neoral) على شكل صيغة كبسولة طرية حاوية على مستحلب ميكروني قبل التركيز preconcentrate لثمانية متطوعين من البشر وصائمين.

اعتبارات جودة المنتج PRODUCT QUALITY CONSIDERATIONS

مواصفات المكونات Ingredient Specifications

يتم استخدام مواصفات عديدة وإجراءات ضبط لتحديد جودة المنتج النهائي وأولها هو ضمان توفر نوعية كافية للسواغات والمكونات الفعالة. يضمن اختبار السواغات التوافق مع المواصفات المتعلقة بدستور الأدوية بالإضافة للمواصفات التي تحدد أثناء تطوير المادة المملوءة و/أو صيغة القشرة. يعد ما سبق قيم محددة للشوائب النادرة وخاصة البيروكسيدات والألدهيدات وبعض المعادن والأملاح المتشردة. إن تواجد هذه الشوائب ممكن أن يسبب تصالب جزيئات (تصلب) الجيلاتين gelatin cross-linking ومشاكل الانحلال الممكنة أو تنتج تغيرات غير مرغوبة في مظهر المنتج بمرور الزمن.

بما أن الجيلاتين هو المكون الرئيسي للقشرة ويتواجد بكميات أكبر من بقية السواغات فمن المهم ضمان ألا يوافق الجيلاتين دستور الأدوية الأمريكي الحالي USP فقط ولكن أيضاً الضوابط الإضافية لحجم الأجزاء واللزوجة وقوة الإزهار bloom strength، جميع ما سبق هام في عملية التصنيع وفي ثباتية المنتج النهائي. ومن المواصفات الأخرى كمية بعض المواد المتشردة وهي ضرورية لضمان الحصول على منتج ذو مظهر ثابت أثناء التخزين. علاوة على ذلك فإنه من الضروري تحديد بعض الخواص الأخرى للجيلاتين مثل اللون أو حتى مصدر الجيلاتين (بقري أو خنزيري أو من العظم أو الجلد) إعتماداً على الصيغة والسوق المقصودة للمنتج النهائي.

الاختبار أثناء التصنيع In-Process Testing

تجرى عدة اختبارات على قاعدة اعتيادية على طول قسم المحفظة من عملية صناعة الكبسولات الطرية. تتضمن هذه الاختيارات تحديد وزن كل من المادة المملوءة والقشرة ومقاييس لسماكة أختام الكبسولات الطرية نفسها. يتم إجراء قياسات لرطوبة المادة المملوءة و/أو القساوة أثناء عملية التجفيف، وتستخدم هذه النتائج لتحديد نقطة انتهاء التجفيف لكل كمية. تكون مواصفات وزن التعبئة ووزن القشرة وسماكة منطقة الالتحام seam thickness ونقاط نهاية التجفيف معتمدة على مقاس الكبسولة الطرية وكمية ونوع المادة المملوءة والنتائج التي يتم الحصول عليها أثناء دراسات تطوير العملية السابقة.

اختبار المنتج النهائي Final Product Testing

عندما تنهي الكبسولات الطرية كل خطوات التصنيع المطلوبة عندها تفتش وتختبر الكمية من أجل اختبار إطلاق المنتج النهائي. تعتمد الاختبارات المطلوبة من أجل إطلاق المنتج النهائي على متطلبات تنظيمية من أجل المنتج وغالباً تتضمن اختبار الأحياء الدقيقة ومقايسة (تحليل) assay وهوية المواد الفعالة actives والمظهر الفيزيائي ووزن التعبئة والانحلال والتفتت وتجانس الجرعة. التطورات الأخيرة في التقنية الحديثة RECENT ADVANCES IN NEW TECHNOLOGY

إن الكبسولات الطرية كشكل جرعي كانت متواجدة لمدة طويلة وبقيت بدون تغيير بشكل كبير. كانت التطورات الأخيرة في تطوير صيغ وصناعة الكبسولات الطرية بشكل رئيسي في تطوير القشرة. تتضمن هذه التطورات تطوير كبسولات ذات أساس من النشاء والتي يمكن أن تحضر بدون الجيلاتين والسمات المعوية للشكل الجرعي من داخل القشرة. كذلك ذكر في المنشورات تقنيات الكبسولات الطرية التي تزود بمخططات تحرير مضبوط وتحرير معدل.

لقد كان هنالك إهتمام كبير في صناعة الكبسولات الطرية للبحث عن بدائل للجيلاتين. في الواقع تم وصف عدة مفاهيم معتمدة على متماثرات صناعية و/أو غرويدات مائية hydrocolloids مشتقة من النبات في المنشورات. لكن القليل فقط اكتسب اهتمام ونجاح تجاري. إن السبب في ذلك هو حقيقة أن متماثر قشرة الكبسولة بحاجة أن يوافق خواص ميكانيكية معينة لكي تصبح قادرة على تشكيل الكبسولات في آلة محفظة الكبسولات الطرية (عملية القالب الدوار). حتى الآن فقط نوعان من الكبسولات غير الحاوية على الجيلاتين (مثال: VegiCap Soft) مع تعديلات مختلفة في العملية قد وصلت للمرحلة التجارية. لقد استعمل في الـVegiCap Soft (التي طورت من قبل Cardinal Health) مشاركة من iota carrageenan والنشاء المعدل وذلك كبديل للجيلاتين. إن مشاركة تلك الهلامتين المائيتين تؤدي إلى تفاعل تآزري synergistic ينتج عنه شبكة هلام مناسبة لإنتاج الكبسولات الطرية باستعمال عملية القالب الدوار. تتطلب تعديلات معينة لعملية صناعة الهلام لكن عملية المحفظة والعمليات التالية قد تستمر بدون تغيير نسبياً. هذه الكبسولات لا تعطي ظاهرة التصالب وتعطي ثباتية ميكانيكية أكبر عند تعريضها للرطوبة والحرارة العالية. وتصبح لزجة (دبقة) حتى تحت الظروف الحارة والرطبة. تم استعمال كبسولات Vegi Soft في سوق المواد المغذية (بتركيبة محبة للدسم) لعدة سنوات مظهرة متانة هذه العملية. أظهر بحث حديث أن هذه الكبسولات قد تستعمل لمحفظة صيغ مواد مملوءة محبة للماء ومواد كان مستحيلاً استعمالها مع الجيلاتين، مثال: صيغ ملء ذات درجة pH عالية.

إن ظاهرة التصلب في كبسولات الجيلاتين تعد مشهورة وينتج عنها انخفاض انحلالية منتجات الكبسولات عبر الزمن. تم ذكر عدة طرق في المنشورات لتقليل أو منع ظاهرة التصلب بإدخال مكونات معينة (مثال: حمض الليمون أو عامل أميني أو عامل سلفيتي) سواء ضمن تركيبة الملء أو ضمن صيغة القشرة. اتجاهات في نشاط براءة الاختراع TRENDS IN PATENT ACTIVITY

كشفت مراجعة للنشاطات المسجلة العالمية من عام 1985 إلى 2004 بعض الاتجاهات المثيرة ضمن ميدان تقنية الكبسولات الطرية. كان هنالك من عام 1985 إلى 1995 22 براءة اختراع منشورة تحوي عبارة "كبسولات الجيلاتين الطرية" في عنوانها أو ملخصها. ازداد العدد بعد ذلك لـ63 في السنوات التسع التالية من عام 1996 إلى عام 2004. بينما هذا العدد لا يتضمن بالضرورة كل براءات الاختراع التي تذكر كبسولات الجيلاتين الطرية في الادعاءات المعينة specific claims أو أمثلة لأشكال صيدلانية معينة، قد تقترح الزيادة الهامة في عدد براءات الاختراع التي تتضمن الكبسولات الطرية فهماً واسعاً لفوائد هذه التقنية كلاً في الأداء السريري وتقبل المريض والمستهلك.

بإمعان النظر بنشاطات التسجيل الأمريكية، تم إصدار 45 براءة اختراع أمريكية في عام 1990 وكانت كبسولات الجيلاتين الطرية إدعاء مخصص فيها. في عام 2000 كان هنالك حوالي 300 براءة اختراع مع كون الكبسولات الطرية إدعاء محدد فيها. تعد هذه الزيادة بمقدار ستة أضعاف في عدد براءات الاختراع تتضمن صيغ كبسولات طرية بشكل محدد وهذه الزيادة قد تعكس خبرة أكبر وأكثر انتشاراً فيما يتعلق بعمليات صياغة الكبسولات الطرية. قد تكون تلك إشارة أيضاً إلى النسبة الأكبر من الأدوية التي توصف بأنها "صعبة الصياغة" والتي تأتي حالياً من مراكز البحث الأساسية، ذلك يعني الأدوية قليلة الانحلالية بالماء و/أو ضعيفة أو متغيرة الامتصاص المعدي المعوي. قد تمت إضافة تسجيل لبراءات الاختراع الأكثر أهمية إلى قسم المراجع وصنفت إلى مجموعات تبعاً للصيغ أو تقنية التصنيع أو إبداعات تصنيع الكبسولات الطرية. إن فحص فاعلية براءات الاختراع للشركات الصيدلانية العشرين الأولة والشركات التي سبقتها بين عامي 2000 و1990 قد اقترح وجود تغير في استعمال كبسولات الجيلاتين الطرية ضمن القطاع الصناعي. في عام 1990 حظيت الشركات الصيدلانية العشرين الأولى على 85% من براءات الاختراع. نقص هذا العدد لـ57% في عام 2000. بشكل عام زاد التطبيق الصيدلاني لتقنية الكبسولات الطرية ويكون من المعقول استدلال أن قسم الصناعة الصيدلانية الحيوية الصغيرة نسبياً أو الأصغر من ذلك تنضج معطية مركبات تنتقل من البحث الأساسي إلى التطوير والتسويق. خلال الفقرات ما بين 1990 و2000 فإن 95% من براءات الاختراع قد منحت لمنتجات كبسولات طرية صيدلانية متعلقة بأدوية أو صيغ ملء وليس بإدعاء معين أو تطويرات بخصوص صيغ القشرة أو عملية التصنيع. بشكل ظاهري قد يبدو ذلك أنه يدل على تقنية متطورة لكن بما أن براءات الاختراع تعد مجال عام public domain وبراءات الاختراع المتعلقة بالعملية صعبة التطبيق فإنه على الأرجح أن رواد الصناعة يعارضون متابعة براءات الاختراع ما عدا بعض الظروف غير الاعتيادية. في عملية التصنيع الحرجة هذه يكون من الأكثر عقلانية توقع أن الشركات تفضل الحفاظ على التقدم التقني كأمور داخلية لأسباب تنافسية.

الخاتمة CONCLUSIONS

بالرغم من عملية التصنيع المتخصصة فإن الكبسولات الطرية توفر نظام إيصال دواء متعدد الجوانب وكفء مع فوائد متميزة عن الأشكال الجرعية الاعتيادية متضمنة توافر حيوي محسن وأوقات تطوير أقصر وتفضيل عالٍ من قبل المريض وتجانس جرعة محسن. توفر كذلك الطبيعة المتأصلة للكبسولات الطرية تنوع واسع بالاستعمال وخيارات الملء. في أي جهد لتطوير منتج كبسولات طرية فيجب أخذ بعين الاعتبار صياغة المادة المملوءة وقشرة الجيلاتين بنفس الوقت لتحسين نوعية وأداء المنتج.

المراجع

1. Stanley, J.P. Soft gelatin capsules. In The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Ed.; Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L., Eds.; Lea Febiger: Philadelphia, 1976; 359.
2. Amidon, G.L.; Lennernas, H.; Shah, V.P.; Crison, J.R. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification; the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharmaceutical Research 1995, 12, 413–420.
3. Ferdinando, J.C. Formulation solutions—softgels. Pharmaceutical Manufacturing and Packaging 2000, 69–73.
4. Jones, W.J., 3rd; Francis, J.J. Softgels: consumer perceptions and market impact relative to other oral dosage forms. Adv Ther. 2000, 17 (5), 213–221.
5. Packman, B.; Packman, E.; Doyle, G.; Cooper, S.; Ashraf, E.; Koronkiewicz, K.; Jayawardena, S. Solubilized ibuprofen: evaluation of onset, relief, and safety of a novel formulation in the treatment of episodic tension-type headache. Headache 2000, 40 (7), 561–567.
6. Hersh, E.V.; Levin, L.M.; Cooper, S.A.; Doyle, G.; Waksman, J.; Wedell, D.; Hong, D.; Secreto, S.A. Ibuprofen liquigel for oral surgery pain. Clin. Ther. 2000, 22 (11), 1306–1308.
7. Olson, N.Z. Onset of analgesia for liquigel ibuprofen 400 mg, acetaminophen 1000 mg, ketoprofen 25 mg, and placebo in the treatment of postoperative dental pain. J. Clin. Pharmacol. 2001, 41 (11), 1238–1247.
8. Doyle, G.; Jayawardena, S.; Ashraf, E.; Cooper, S.A. Efficacy and tolerability of non-prescription ibuprofen versus celecoxib for dental pain. J. Clin. Pharmacol. 2002, 42 (8), 912–919.
9. Tanner, K.E.; Keith Edward; Getz; John, J.; Burnett; Stephen, W.; Youngblood; Elizabeth; Draper; Peter Robert Film Forming Compositions Comprising Modified Starches and Iota-Carrageenan and Methods for Manufacturing Soft Capsules Using Same. US Patent 6,582,727, June 24, 2003.
10. Tomka, I.; Ivan; Engel; Dieter; Brocker; Erich; Menard; Rico Method for Manufacturing a Shape Body Containing a Starch, a Homogenised Mass Containing Starch and a Device for Manufacturing a Soft Capsule. US Patent 6,790,495, Sept. 14, 2004.
11. Cade, D.; Dominique; Scott; Robert; He; Xiongwei Polymer Film Compositions for Capsules. US Patent 6,517,865, Feb 11, 2003.
12. Virgilic, G.; Matthews, J.W. Process for Coating Gelatin Capsules. US Patent 4,816,250, 1989.
13. Taner, K.E.; Taner, K.; Shelley, R.; Youngblood, E.; Stroud, N. Novel, gelatin free softgels with improved stability for pharmaceutical fill formulations containing alkaline ingredients. AAPS presentation 2004.
14. SPI Polyols, Inc. 321 Cherry Lane New Castle. DE, 19720. 15. Rouquette America, Inc. Corporate Headquarters1417 Exchange Street, P. O. Box 6647 Keokuk, IA 52632–6647.
15. Jimerson, R.F. Softgel (soft gelatin capsule) update. Drug Development and Industrial Pharmacy 1986, 12 (8/9), 1133–1137.
16. Scherer, R.P. US Patent 1,970,396, 1934.
17. Saano, V.; Paronen, P.; Peura, P.; Vidgen, M. Relative pharmacokinetics of three oral 400 mg ibuprofen dosage forms in healthy volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1991, 29 (10), 381–385.
18. Perry, C.M.; Noble, S. Saquinavir softgel capsule formulation. A review of its use in patients with HIV infection. Drugs 1998, 55 (3), 461–486.
19. Kovarik, J.M.; Mueller, E.A.; Van Bree, J.B.; Tetzloff, W.; Kutz, K. Reduced inter- and intraindividual variability in cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation. J. Pharm. Sci. 1994, 83 (3), 444–446.
20. Trull, A.; Tan, K.K.C.; Tan, L.; Alexander, G.J.M.; Jamieson, N.V. Absorption of cyclosporin from conventional and new microemulsion oral formulations in liver transplant recipients with external biliary diversion. Br. J. Clin. Pharmacol 1995, 39, 627–631.
21. Douwes, E.; Hassan, E. New Soft Gelatin Forms. Business Briefing: Pharmagenerics; 2003, 1–3.
22. Taner, K., et al. Soft Gelatin Capsules Containing Particulate Material. US Patent 6,217,902, 1997.
23. Method and Apparatus for Forming Soft Gelatin Capsules. Containing Particulate Material. US Patent 5,740,660, 1998
24. Adesunloye, T.A.; Stach, P.E. Effect of glycine/citric acid on the dissolution stability of hard gelatin capsule. Drug Dev Ind Pharm. 1998, 24 (6), 493–500. Capsules, Soft 429 Calori–Chiro
25. Rama Rao, K.V.; Pakhale, S.P.; Saranjit, Singh. A film approach for the stabilization of gelatin preparations against cross-linking. Pharmaceutical technology, 2003, Apr 1.
26. Ditzinger, G.; Gunter; Gabriel; Bernhard; Schmitt- Hoffmann; Anne-Hortense; Wevelsiep; Lutz New Formulation for Retinoid-Containing Soft Gelatin Capsules. US Patent Application 20050042278.
27. Gao, P. Gelatin Capsule Exhibiting Reduced Cross-Linking. US Patent Application 20040105885.
28. Gao, P. Pellicle-Resistant Gelatin Capsule US PatentApplication 20040131670.
29. Benet, L.Z.; Wacher, V.J. Use of Essential Oils to Increase Bioavailability of Orally Administered Pharmaceutical Compounds. US Patent 6,121,234, Sep 19, 2000.
30. Lacy, J.E.; Embleton, J.K.; Perry, E.A. Delivery Systems for Hydrophobic Drugs. US Patent 6,096,338, Aug 1, 2000.
31. Wacher, V.J.; Benet, L.Z. Propyl Gallate to Increase Bioavailability of Orally Administered Pharmaceutical Compounds. US Patent 5,962,522, Oct 5,1999.
32. Makino, H.; Hakamada, I.; Yamada, O. Solvent System to be Enclosed in Capsules. US Patent 5,912,011, Jun 15, 1999.
33. Rinaldi, M.A.; Saxena, S.J.; Tutschek, P.C. Softgel Formulation Containing Retinol. US Patent 5,891,470, Apr 6, 1999.
34. Adesunloye, A.T.; Stach, P.E. Filled Gelatin Capsules. US Patent 5,874,106, Feb 23, 1999.
35. Bayless, R.E.; Laba, D.; Reynolds, W. Polyoxyalkylene Glycol Gelatin Capsule Fill Formulations Comprising Crosslinked Carboxylic Copolymers. US Patent 5,885,671, Mar 23, 1999.
36. Punto, L.; Potini, C.; Gould, E. Topical Application Emulsions. US Patent 5,587,149, Dec 24, 1996.
37. Lambrechts, J. Shampoo Conditioner and Softgel Filled Therewith. US Patent 5,573,756, Nov 12, 1996.
38. Morton, F.S.S.; Shelley, R.S.; Patel, M.S. Enhanced Solubility Pharmaceutical Solutions. US Patent 5,376,688, Dec 27, 1994.
39. Yamamoto, T.; Yagyu, M. Appearance Inspecting Device for Solid Formulation. US Patent 6,108,030, Aug 22, 2000. 41. Schurig, G.A.; Bezaire, B.; Ratko, B.; Baker, L.A.; Mikalian, R. Method for Striping or Marbleizing Capsules. US Patent 6,022,499, Feb 8, 2000.
40. Schmidt, W. Method for the Purification and Recovery of Waste Gelatin Using Diafilters. US Patent 5,945,001, Aug 31, 1999.
41. Bierdel-Willkommen, E.; Sambale, C.; Hahnlein, W. Soft Gelatin Capsules. US Patent 5,916,591, June 29, 1999. 44. Julius, K.; Bagusche, C. Method and Apparatus for Sorting Capsules. US Patent 5,819,953, Oct 13, 1998.
42. Rowe, D. Method and Apparatus for Forming Soft Gelatin Capsules Containing Particulate Material. US Patent 5,740,660, April 21, 1998.
43. Stroud, N.S.; Walker, D.J.; Garnett, K.R.; Burnett, A.J.; Wood, A.J. Encapsulation Apparatus and Process. US Patent 5,735,105, Apr 7, 1998.
44. Steele, D.; Dietel, G. Softgel Manufacturing Process. US Patent 5,200,191, Apr 6, 1993.
45. Dugand, J.P.M. Multicolor Gelatin Ribbons and Manufacture of Soft Gelatin Products. US Patent 6,797,201, Sep 28, 2004.
46. Scurig, G.A. Apparatus and Methods for Forming Patterned Soft Gelatin Capsules. US Patent 6,569,363, May 27, 2003.
47. Morton, F.S.S.; Duque, P.P.; Chiprich, T.B.; Stroud, N.S. Methods for Preparing Gelatin Capsules Containing Fragrances. US Patent 6,099,858, Aug 8, 2000.
48. Hoy, M.R. Multiphase Soft Gelatin Dosage Form. US Patent 6,024,980, Feb 15, 2000.
49. Brox, W.; Meinzer, A.; Zande, H. Soft Gelatin Capsule Manufacture.US Patent 5,985,321, Nov 16, 1999.
50. Cody, S.L.; Devlin, B.T.; Dubek, J.; Hoy, M.R. Fill Material for Soft Gelatin Pharmaceutical Dosage Form. US Patent 5,919,481, Jul 6, 1999.
51. Hutchinson, K.G.; Garnett, K.R.; Fischer, G.; Page, N.S. Soft Gelatin Capsule Shell Compositions. US Patent 5,817,323, Oct 6, 1998.
52. Stone, D.D. Graphically Impressed Softgel and Method for Making Same. US Patent 5,827,535, Oct 27, 1998.
53. Hutchison, K.G.; Garnett, K.R. Method of Preparing a Water-Based Beverage. US Patent 5,681,606, Oct 28, 1997.
54. Tanner, K.; Orange, K. Tamper Evident Pharmaceutical Dosage Form. US Patent 5,624,681, Apr 29, 1997.
55. Chiprich, T.B.; Hoylman, M.T.; Stroud, N.S. capsule shell formulation to produce brittle capsules. US Patent 5,641,217, Mar 25, 1997.
56. Stroud, N.S. High Amylose Starch Substituted Gelatin Capsules.US Patent 5,554,385, Sep 10, 1996.
57. Brox, W.; Block, P.; Schafer, R. Printed Shaped Bodies and SheetsContainingGelatin.US Patent 5,529,767, June 25, 1996.
58. Overholt, S. Chewable soft capsule. US Patent 6,258,380, Jul 1, 2001.
59. Tanner, K.; Keith, E.; Schurig; Gregory, A.; Morton; Frank, S.S.; Pansari; Brian, R.; Cain; John, L.; Shelley; Rickey, S.; Wei; Youchino. Soft Gelatin Capsules Containing Particulate Material. US Patent 6, 217,902, Apr 17, 2001.