أليسكارين

آلاء جمال الدين

المساهمة الرئيسية في هذا المقال

أليسكارين

Systematic (IUPAC) name
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoyl-2,2-dimethylethyl)-4-hydroxy-7-{[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl}-8-methyl-2-(propan-2-yl)nonanamide
Clinical data
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607039
Licence data	EMA:Link, US FDA:link
Pregnancy cat.	C in first trimester D in second and third trimesters
Legal status	POM (UK) ℞-only (US)
Routes	PO (oral)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	Low (approximately 2.5%)
Metabolism	Hepatic, CYP3A4-mediated
Half-life	24 hours
Excretion	Renal
Identifiers
CAS number	173334-57-1 Y
ATC code	C09XA02 C09XA52 (with HCT)
PubChem	CID 5493444
DrugBank	DB01258
ChemSpider	4591452 N
UNII	502FWN4Q32 Y
KEGG	D03208 Y
ChEBI	CHEBI:601027 N
ChEMBL	CHEMBL1639 N
Chemical data
Formula	C30H53N3O6
Mol. mass	551.758 g/mol
SMILES O=C(N)C(C)(C)CNC(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H](O)[C@@H](N)C[C@@H](C(C)C)Cc1cc(OCCCOC)c(OC)cc1
InChI InChI=1S/C30H53N3O6/c1-19(2)22(14-21-10-11-26(38-8)27(15-21)39-13-9-12-37-7)16-24(31)25(34)17-23(20(3)4)28(35)33-18-30(5,6)29(32)36/h10-11,15,19-20,22-25,34H,9,12-14,16-18,31H2,1-8H3,(H2,32,36)(H,33,35)/t22-,23-,24-,25-/m0/s1 N Key:UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N N
N (what is this?)  (verify)

أليسكارين (Aliskiren) هو الأول في زمرة دوائية تدعى مثبطات إنزيم الرينين المباشرة، يخفض فعالية الرينين البلازمية و يثبط تحول مولد الأنجيوتنيسين إلى الأنجيوتنسينӏ. جميع العوامل التي تثبط جملة الرينين أنجيوتنسين تكبح حلقة التلقيم الراجع السلبي (suppress the negative feedback loop)، مما يؤدي إلى ارتفاع تعويضي لتركيز الرينين البلازمي. الألسيكرين يحجب التأثير السريري لمستويات الرينين المتزايدة. تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية في عام 2007 م لعلاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي. في إبريل، 2012 م تم إضافة مضاد استطباب جديد لملصق المنتج فيما يتعلق باستخدام الألسيكرين مع حاجبات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) أو مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين (ACEi) في المرضى الذين يعانون من الداء السكري بسبب مخاطر الفشل الكلوي، هبوط ضغط الدم و فرط بوتاسيوم الدم. وأضيف أيضاً تحذير لتجنب استخدام الألسيكرين مع حاجبات مستقبلات الأنجيوتنسين الـ (ARBs) أو مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين (ACEi) لمرضى القصور الكلوي المعتدل إلى الشديد ( أي حيث معدل الرشح الكبيبي أقل من 60 مل/ دقيقة).

آلية التأثير

الرينين، وهو الإنزيم الأول في جملة الرينين- أنجيوتنسين - ألدوستيرون، يلعب دوراً في التحكم بضغط الدم. إنه يشطرمولد الأنجيوتنسين إلى الأنجيوتنسينӏ و الذي بدوره يتحول بواسطة الخميرة المحولة للأنجيوتنسين (ACE) إلى الأنجيوتنسين ӏӏ. يملك الأنجيوتنسين ӏӏ كلاً من التأثيرات المباشرة و غير المباشرة على ضغط الدم. فإنه يسبب مباشرة تقلص العضلات الملساء الوعائية في الشرايين، مما يؤدي لتقبض الأوعية وارتفاع ضغط الدم. يحفز الأنجيوتنسين ӏӏ أيضاً إنتاج الألدوستيرون من قشرة الغدة الكظرية، و الذي يسبب زيادة عود امتصاص الصوديوم بواسطة الأنابيب الكلوية، مع المياه التالية، و بالتالي زيادة حجم البلازما، و بالتالي ضغط الدم. يرتبط الألسيكرين لموقع الربط (S3bp) للرينين، الضروري لفعاليته. إن الارتباط لهذا الجيب يمنع تحول مولد الأنجيوتنسين إلى الأنجيوتنسينӏ . يتوفر الألسيكرين أيضاً كعلاج مركب مع الهيدروكلورتيازيد.

الحركية الدوائية

العمر النصفي 24 ساعة، يعطى فموياً.

الامتصاص

التوافر الحيوي منخفض (حوالي 2.5 %).

الاستقلاب:

الاستقلاب كبدي متواسط بـ (CYP3A4).

الإطراح

يطرح كلوياً.

الجرعة و طريقة الاستعمال

البالغين: يعطى فموياً الجرعة الأولى 150 ملغ مرة واحدة يومياً. و يمكن زيادة الجرعة إلى 300 ملغ يومياً في المرضى الذين لم يتم ضبط ضغط الدم لديهم على نحو كاف.

التأثيرات الجانبية

• وذمة وعائية.
• ارتفاع بوتاسيوم الدم (بشكل خاص عندما يستخدم مع مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من الداء السكري).
• هبوط ضغط الدم ( بشكل خاص في مرضى الحجم المُنَضّب (volume-depleted patients).
• إسهال و أعراض معدية معوية أخرى.
• صداع، دوخة، سعال، طفح جلدي، ارتفاع حمض البول، النقرس، و الحصيات الكلوية.
• أعراض تشبه الانفلونزا، آلام الظهر، تعب.
• نادرا: تورم تحسسي في الوجه، الشفتين أو اللسان و صعوبة في التنفس.

يجب الحصول على المساعدة الطبية الطارئة إذا كان لديك أي من هذه العلامات التحسسية في أثناء تناول الأليسكارين: ألم معدي شديد، صعوبة بالتنفس، تورم في الوجه، الشفاه، اللسان أو الحلق.

مضادات الاستطباب

• الحمل: وقد ارتبطت أدوية أخرى مثل مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين، والتي أيضاً تؤثر على جملة الرينين أنجيوتنسين، مع تشوهات جنينية و وفيات الولدان.
• الرضاعة: خلال الدراسات على الحيوانات، تم العثور على الدواء موجوداً في الحليب.
• لم يتم تقييم الأليسكارين في المرضى الذين يعانون من فشل وظائف الكلى بشكل ملحوظ.
• لا يستخدم الألسيكرين مع حاجبات مستقبلات الأنجيوتنسين أو مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من الداء السكري.

التداخلات الدوائية

• فورسيمايد:

قد تنخفض التراكيز الدموية للفورسيمايد بواسطة الأليسكارين، مما يخفض فعالية الفورسيمايد. راقب الاستجابة للمدر. واضبط جرعة الفورسيمايد حسب الحاجة.

• أتورفاستاتين:

قد يزيد الـCmax و AUC للألسيكرين حوالي 50%، مما يزيد التأثيرات الفارماكولوجية و خطر التأثيرات الجانبية. راقب الاستجابة السريرية للمرضى و اضبط جرعة الألسيكرين حسب الحاجة.

• السيكلوسبورين:

قد ترتفع تراكيز الألسيكرين البلازمية، مما يؤدي لزيادة التأثيرات الفارماكولوجية و خطر التأثيرات الجانبية. تجنب الإعطاء المتزامن للأليسكارين و السيكلوسبورين.

• الكيتوكونازول:

قد ترتفع تراكيز الألسيكرين البلازمية، مما يزيد التأثيرات الفارماكولوجية و خطر التأثيرات الجانبية. راقب الاستجابة السريرية للمرضى و اضبط جرعة الألسيكرين حسب الحاجة. ينبغي توخي الحذر عند إعطاء الأليسكارين مع الكيتوكونازول أو مثبطات مضخة البروتين المعتدلة الأخرى (other moderate P-gp inhibitors): (ال[ايتراكونازول]]، كلاريثرومايسين، تيليثرومايسين، الاريثرومايسين، أو الأميودارون).

• إيتراكونازول:

تجنب الإعطاء المتزامن للإيتراكونازول مع الأليسكارين.

• مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين:

مراقبة روتينية للشوارد و الوظيفة الكلوية عندما تعطى هذه العوامل معاً، وخاصة في مرضى السكري. يجب على الأطباء التوقف عن وصف الأدوية المحتوية على الأليسكارين للمرضى المصابين بداء السكري (النمط1 أو النمط2) أو مرضى الفشل الكلوي المعتدل إلى الشديد و الذين يتناولون أيضاً مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين (ACEi) أو حاجبات مستقبلات الخميرة المحولة للأنجيونسين (ARBs)، ويجب الأخذ بالاعتبار النظر للعلاج البديل المضاد لارتفاع ضغط الدم عند الضرورة.

• الأدوية التي تزيد مستويات البوتاسيوم، المدرات الحافظة لشوارد البوتاسيوم ( مثلاً السبيرونولاكتون)، مكملات البوتاسيوم، بدائل الملح التي تحوي البوتاسيوم:

قد تحدث زيادة في بوتاسيوم المصل، تستخدم بحذر. راقب الشوارد.

• الغذاء:

الوجبات عالية الدهون تقلل بشكل كبير امتصاص الأليسكارين. و ينبغي أن يؤسس المرضى نمط روتيني فيما يتعلق بالوجبات لأخذ الأليسكارين.

• إيربيزارتان:

قد ينخفض الـ Cmax للألسيكرين إلى 50%، مما يخفض التأثيرات الفارماكولوجية. يستخدم بحذر و راقب ضغط الدم. اضبط جرعة الألسيكرين حسب الحاجة.

• العوامل المضادة للالتهاب اللاستيروئيدية (NSAIDs) مشتملة على مثبطات السيكلوأوكسيجيناز2 (COX2 inhibitors):

في المرضى كبار السن ، مرضى الحجم المُنَضّب (volume-depleted) (بما في ذلك المعالجون بالمدرات) أو مرضى الوظيفة الكلوية المخطورة (compromised renal function)، فإن الإعطاء المتزامن للـ NSAID بما في ذلك مثبطات الـ COX2الانتقائية مع العوامل التي تؤثر على جملة الرينين أنجيوتنسين، بما في ذلك الألسيكرين، قد يؤدي إلى تدهور وظيفة الكلى بما في ذلك احتمال فشل كلوي حاد. عادة ما تكون هذه التأثيرات عكوسة. راقب الوظيفة الكلوية بشكل دوري في المرضى الذين يتناولون الألسيكرين مع العلاج بالـ NSAIDs. قد تتخفف التأثيرات الخافضة للضغط للألسيكرين بالـ NSAIDs.

• المدرات التيازيدية ( مثلا هيدروكلورتيازيد):

قد تحدث زيادة إضافية في مستويات حمض البول المصلية. يستخدم بحذر، خصوصاً في المرضى المعرضين لخطر فرط حمض البول في الدم.

التحذيرات و الاحتياطات

• السمية الجنينية

يصنف في جدول الحمل C في الثلث الأول من الحمل، والجدولD في الثلثين الثاني و الثالث. عندما يتم كشف الحمل يتم إيقاف الألسيكرين في أقرب وقت ممكن.

• القصور الكلوي/ فرط بوتاسيوم الدم/ هبوط ضغط الدم عند إعطاء الألسيكرين بالمشاركة مع (ARBs) أو (ACEi).
• الأليسكارين مضاد استطباب في مرضى الداء السكري الذين يتناولون حاجبات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) أو مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين (ACEi) بسبب الخطر المتزايد للقصور الكلوي، فرط بوتاسيوم الدم و نقص ضغط الدم.
• تجنب استخدام الألسيكرين مع الـ (ARBs) أو (ACEi) في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي المعتدل.
• ردود الفعل التآقية و الوذمة الوعائية.
• هبوط ضغط الدم:

في مرضى جملة الرينين - أنجيوتنسين المُفعّلة مثل مرضى الحجم و/أو الملح المُنضّب (مثل الذين يتناولون جرعات عالية من المدرات) قد يحدث انخفاض ضغط الدم العرضي بعد بدء العلاج مع الألسيكرين. يجب تصحيح هذه الحالة قبل إعطاء الألسيكرين، أو يجب أن يبدأ العلاج تحت إشراف طبي دقيق.

• اختلال وظائف الكلى:

راقب الوظيفة الكلوية بشكل دوري في المرضى الذين يُعالجون بالألسيكرين. يمكن أن تكون التغيرات في الوظيفة الكلوية، بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد، مُحدثة بسبب الأدوية التي تؤثر على جملة الرينين - أنجيوتنسين.

• فرط بوتاسيوم الدم:

راقب بوتاسيوم المصل بشكل دوري في المرضى الذين يتناولون الألسيكرين. الأدوية التي تؤثر في جملة الرينين – أنجيوتنسين تسبب فرط بوتاسيوم الدم.

المصدر

http://www.rxlist.com/

http://www.drugs.com

http://en.wikipedia.org