فاردينافيل

د. محمد ديار بكرلي

المساهمة الرئيسية في هذا المقال

فاردينافيل Vardenafil

فاردينافيل

Systematic (IUPAC) name
4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-phenyl]-9-methyl-7-propyl-3,5,6,8-tetrazabicyclo[4.3.0]nona-3,7,9-trien-2-one
Clinical data
Trade names	Levitra, Staxyn, Vivanza
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603035
Licence data	EMA:Link
Pregnancy cat.	B3 (AU) B (US)
Legal status	Prescription Only (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Prescription only
Routes	Oral
Pharmacokinetic data
Bioavailability	15%
Protein binding	95%
Metabolism	Hepatic (CYP3A4)
Half-life	4–5 hours
Excretion	Biliary
Identifiers
CAS number	224785-90-4 Y
ATC code	G04BE09
PubChem	CID 110634
IUPHAR ligand	7320
DrugBank	DB00862
ChemSpider	99300 Y
UNII	UCE6F4125H Y
KEGG	D08668
ChEMBL	CHEMBL1520 Y
Chemical data
Formula	C23H32N6O4S
Mol. mass	488.604 g/mol
SMILES O=C2\N=C(/Nn1c(nc(c12)C)CCC)c3cc(ccc3OCC)S(=O)(=O)N4CCN(CC)CC4
InChI InChI=1S/C23H32N6O4S/c1-5-8-20-24-16(4)21-23(30)25-22(26-29(20)21)18-15-17(9-10-19(18)33-7-3)34(31,32)28-13-11-27(6-2)12-14-28/h9-10,15H,5-8,11-14H2,1-4H3,(H,25,26,30) Y Key:SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Y
Y (what is this?)  (verify)

الصيغة المجملة	C23H32N6O4S
الوزن الجزيئي	488.607 g/mol
log p	1.4
Hydrogen Bond Donor Count	1
Hydrogen Bond Acceptor Count	7
Formal Charge	0
Covalently-Bonded Unit Count	1

التأثير الدوائي

يرتكز نعوظ القضيب الذي هو عبارة عن عملية دموية ديناميكية على ارتخاء العضلات الملساء في الجسم الكهفي والشرينات التابعة له . أثناء التنبيه الجنسي، يتحرر أوكسيد الآزوتي NO من النهايات العصبية في الجسم الكهفي والتي تنشط الأنزيم الغوانيلات سيكلاز مما يؤدي الى زيادة مستوى الغوانيزين أحادي الفوسفات الحلقي cGMP في الجسم الكهفي.

وهذا بدوره يحرض ارتخاء العضلات الملساء فيسمح بزيادة تدفق الدم إلى القضيب مؤدياً إلى النعوظ، ينظم مستوى cGMP الحقيقي بسبب مدخل اصطناعه عبر سيكلاز الغوانيلات من جهة وحسب معدل التدرّك الحقيقي بواسطة الأنزيم فوسفور دي استراز المميهة PDEs

من جهة اخرى إن 5PDE هو الأبرز بين أنماط PDEs الموجود في الجسم الكهفي.

يقوم الفاردينافيل من خلال تثبيط 5PDE الأنزيم المسؤول عن التدرك في الجسم الكهفي بتعزيز تأثير أكسيد الآزوتي NO الذي يتحرر في الجسم الكهفي موضعياً عند التنبيه الجنسي. ويزيد هذا التثبيط من مستويات cGMP في الجسم الكهفي مؤدياً إلى ارتخاء العضلات الملساء وتدفق الدم إلى الجسم الكهفي ، فيقوي الفاردينافيل الاستجابة الطبيعية للتنبيه الجنسي.

الاستطبابات

يُوصف الفارديافيل لعلاج خلل وظيفة النعوظ لدى الذكور البالغين (عدم القدرة على تحقيق أو المحافظة على نعوظ للقضيب كافٍ لأداء جنسي مرض).

مضادات الاستطباب

• هذا المستحضر لا يعطى للأشخاص الذين يملكون حساسية تجاه الفاردينافيل أو أي مادة من مكوناته (المكونات الفعالة وغير الفعالة).
• لا تُعطى النترات مع فاردينافيل بنفس الوقت. وإعطاء فاردينافيل بنفس الوقت مع أكسيد الآزوتي أو النترات العضوية في أي شكل إن كان ذلك بشكل منتظم أو متقطع هو مضاد استطباب وكذلك ثلاثي نترات الغليسريل، أملاح الايزوسوريد، ونيتروبروسيد الصوديوم، ونيكورانديل، أو أية نترات عضوية بأي شكل كانت.
• لا يعطى فاردينافيل للرجال الذين لا ينصح لهم الجماع نظراً لعوامل الخطر القلبية الوعائية.
• لا يعطى للمرضى الذين فقدوا الرؤية في عين واحدة بسبب الاعتلال العصبي البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني، بدون النظر فيما اذا كان هذا الاعتلال ناجماً عن تناول مثبطات PDEs أو لا.
• لم يُدرس أمان فاردينافيل لدى المرضى الذيم لديهم الحالات التالية ( فيجب عدم اعطاءه لهم حتى الحصول على معلومات اخرى):

الذبحة الصدرية غير المستقرة، انخفاض ضغط الدم بالراحة أو القيام ، وارتفاع ضغط الدم غير المنضبط واحتشاء العضلة القلبية، والسكتة والإقفار القلبي ( عدا الذبحة الصدرية)، أو لانظميات مهددة للحياة في خلال، أو اعتلال كبدي شديد، أو المرض الكلوي في المراحل الأخيرة والذين بحاجة إلى تحال دموي، المرضى المصابين باضطرابات شبكية تنكسية وراثية معروفة مثل التهاب الشبكية الصباغي.

• كما أن اعطاء هذا المستحضر مع مثبطات HIV PROTEASE مثل: اندينافير أو ريترونافير هو مضاد استطباب حيث أن هذه الأدوية هي مثبطات فعالة جداً لـ cyp3A4.

الحرائك الدوائية

الامتصاص

يمتص فاردينافيل بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم ويصل إلى تركيزه الأعظمي Cmax بشكل مبكر خلال 15 دقيقة.

عند تناول فاردينافيل مع وجبة غنية بالدهون يقل معدل الامتصاص بحوالي 20% وكذلك يتأخر الزمن Tmax بحوالي ساعة واحدة. أما مع الوجبة الطبيعية فلا تتأثر هذه المعالم بشكل يذكر.

التوزع

الحجم المتوسط في الحالة المستقرة للتوزع (VSS) للفاردينافيل هو حوالي 2.5ل/كغ وهذا يشير للتوزع في النسيج.

الاستقلاب

يُستقلب الفاردينافيل غالباً بالأنزيمات الكبدية بواسطة CYP3A4 مع بعض المساهمة من قبل الأنزيمات المشابهة cyp3A5 و Cyp2C9

الإطراح

بعد إعطاء هذا الدواء عن طريق الفم , يُطرح بشكل مستقلبات في البراز ( حوالي 91-95% من الجرعة المأخوذة ) والباقي يُطرح في البول (حوالي 2-6% من الجرعة المأخوذة عن طريق الفم)

الحرائك الدوائية عند أشخاص خاصين

• كبار السن (أعمارهم كـ 65 سنة):

لا يوجد فرق كلي ملحوظ في أمان وفعالية المستحضر بين كبار السن والأشخاص الأصغر في التجارب التي ضبطت بالدواء الغفل (Placebo).

• الاعتلال الكبدي:

نقصت تصفية فاردينافيل لدى المرضى المصابين باعتلال كبدي خفيف إلى معدل بدرجة تتناسب مع الاعتلال الكبدي. ولا ضرورة لتعديل مقدار الجرعة للأشخاص المصابين باعتلال كبدي خفيف.

• القصور الكلوي:

لا نحتاج لتعديل جرعة الفاردينافيل لدى المصابين باعتلال في الوظيفة الكلوية.

التحذيرات

المرض القلبي الوعائي

عموماً يجب عدم استعمال أدوية معالجة لخلل وظيفة النعوظ عند الرجال الذين لا ينصحون بالقيام بالفعالية الجنسية بسبب حالتهم القلبية الوعائية الكامنة.

الحالات الطبية الاخرى الموجودة سابقاً

تستعمل أدوية معالجة خلل وظيفة النعوظ بحذر للمرضى المصابين بتشوه بشكل القضيب التشريحي مثل: التزوي (بشك زاوية) أو التليف الكهفي، أو داء بيرولي، أو لدى المرضى المؤهبين للإصابة ب (فقر الدم المنجلي، أو بالورم النقوي المتعدد أو بابيضاض الدم).

لا يُعطى هذا المستحضر للمرضى المصابين باضطرابات نزفية أو بقرحة هضمية نشطة إلا بعد تحديد حذر ودقيق لحالة المريض وهذا المستحضر لوحده لا يثبط تكدس الصفيحات.

الاستعمال مع حاصرات ألفا

استعمال فاردينافيل وحاصرات ألفا معاً بنفس الوقت ربما يؤدي الى انخفاض ضغط دم مصاحب بأمراض عند بعض المرضى. أما عند المرضى المستقرة حالتهم على استعمال حاصرات ألفا يجب البدء بأقل مقدار من جرعة فاردينافيل مستعملين عيار5 ملغ/المضغوطة.

الاستعمال مع مثبطات CYP3A4 القوية

يمكن أن نتوقع زيادة في مستويات البلازما للفاردينافيل عند استعماله مع مثبطات cyp3A4 القوية أو المتوسطة مثل:

كيتوكينازول أو إيتراكونازول. أو إريثرومايسين أو كلاريترومايسين أو إندينافير أو ريتونافير فلذلك يجب أن لا تتجاوز الجرعة القصوى للفاردينافيل 5 ملغ عندما يستخدم بالمشاركة مع إريثرومايسين أو كلاريترومايسين. وهو مضاد استطباب إذا استخدم بالتزامن مع إندينافير أو ريتونافير.

اعتلال عصبي بصري إقفاري غير شرياني

قد تم الابلاغ عن حالات فقدان الرؤية وحالات اعتلال عصبي بصري إقفاري غير شرياني عند تناول مثبطات 5PDE بما فيها الفاردينافيل.

الصمم أو فقدان السمع الفجائي

وقد تم الابلاغ عن الصمم أو فقدان السمع يرافقه طنين ودوار في عدد من الحالات بعد التسويق والتجارب السريرية مع استخدام كافة مثبطات 5PDE، بما في ذلك الفاردينافيل.

القدرة على قيادة واستخدام الآلات

يجب على المرضى قبل قيادة السيارة أن يعرفوا ردة فعلهم لاستعمال فاردينافيل وكذلك قبل تشغيل الآلات من قبلهم.

الاستعمال خلال الحمل والإرضاع

لا يوصف فاردينافيل للنساء.

التداخلات مع الأدوية الأخرى

النترات ومعطيات أكسيد الآزوتي

لا توجد معلومات عن التأثيرات الخافضة لضغط الدم للفاردينافيل عندما يعطى مشاركةً مع النترات عند المرضى، لذلك اعطاؤه بنفس الوقت هو مضاد استطباب.

مثبطات الأنزيمات cyp

• استعمال فاردينافيل مع مثبطات الأنزيمات CYP يمكن أن ينقص تصفيته.
• سيميتدين: ليس له أي تأثير ولا على التركيز الأعظمي للفاردينافيل عند إعطائه بالمشاركة مع المضغوطات المغلفة من الفاردينافيل عند المتطوعين الأصحاء.
• إريثرومايسين: يزيد التركيز الأعظمي عندما يعطى بالمشاركة مع الفاردينافيل عند المتطوعين الأصحاء.
• كيتوكونازول: يسبب زيادة في AUC والتركيز الأعظمي للفاردينافيل.
• إندينافير: يسبب زيادة في AUC والتركيز الأعظمي للفاردينافيل.
• ريتونافير: يطيل بشكل كبير عمر النصف للفاردينافيل حتى 25.7 ساعات.
• حاصرات ألفا: بما أن حاصر ألفا يمكن أن يسبب انخفاض ملحوظ في ضغط الدم وخاصة ضغط الدم الوضعي والإغماء فقد أجريت دراسات التداخل مع مستحضر الفاردينافيل وتم تسجيل أعراض هبوط ضغط الدم في بعض الحالات بعد تناول الدواء.
• لا يوجد إثبات على أن إعطاء الديجوكسين مع فاردينافيل بنفس الوقت يغير من حرائكه الدوائية. وكذلك لم تغير جرعة مفردة من مضاد الحموضة (هيدروكسيد المغنزيوم/هيدروكسيد الألمنيوم) AUC أو الCmax ولم يتأثر توافره الحيوي بإعطاء فاردينافيل بالمشاركة مع الرانيتيدين 150 ملغ مرتان يومياً.

ولم يؤثر إعطاء هذا المستحضر لوحده أو مشاركة الأسبرين (81×2 ملغ) على زمن النزف.

• لم تكشف البيانات عن تأثير للأسبرين ومثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا ومثبطات CYP3A4 الضعيفة والمدرات والأدوية المستعملة من أجل الداء السكري والسلفونيل يوريا، والميتفورمين على الحرائك الدوائية للفاردينافيل.

• وليس له أي تداخلات دوائية على زمن البروثرومبين أو عامل التخثر ll وVll وX (التداخل ظهر عندما أعطي 25 ملغ وارفارين مع 20 ملغ من هذا المستحضر) ولم تتأثر حرائكه الدوائية عندما أعطي مشاركة مع الوارفارين.

• لم يظهر تداخل حرائكي دوائي أو ديناميكي للفاردينافيل 20 ملغ عندما أعطي مشاركة مع 30 أو 60ملغ نيفيديبين.

التأثيرات الجانبية

• التأثيرات الجانبية التي كانت شائعة جداً: صداع.
• التأثيرات الجانبية الشائعة نسبياً: دوار وتوسع وعائي وسوء هضم، احتقان أنف.
• التأثيرات الجانبية الغير شائعة: وذمة تحسسية، وذمة وعائية، اضطرابات نوم، وسن، تشوه اللون في الرؤية، ألم عين وعدم راحة، رهاب ضوئي، اضطرابات رؤية، طنين، دوخة، تسرع قلب، خفقان، احتقان جيوب، ألم معدي – معوي وبطني، إسهال، جفاف فم، التهاب معدة، مرض قلس معدي – مريئي، إقياء، غثيان، اضطرابات كبدية صفراوية، زيادة في الترانس أميناز، اندفاعات جلدية واحمرار ألم ظهر، ألم عضلات، زيادة كرياتين فوسفاتاز، زيادة في المقوية العضلية ومصات، زيادة نعوظ، شعور مرضي.
• التأثيرات الجانبية النادرة هي: تفاعلات تحسسية، التهاب ملتحمة العين، إغماء، زيادة الضغط داخل العين، فقدان ذاكرة، ذبحة صدرية، احتشاء عضلة قلبية، لا نظمية قلبية بطينية، ألم صدر.

الجرعة وطريقة الاستعمال

مقدار الجرعة البدائية التي ينصح بها من فاردينافيل 10 ملغ تؤخذ عن طريق الفم قبل 25 الى 60 دقيقة من النشاط الجنسي، يمكن أن يبدأ النشاط الجنسي بعد 15 دقيقة إلى 4-5 ساعات بعد تناول هذا المستحضر.

وتكرار تناول فاردينافيل الأقصى هو: جرعة وحيدة في اليوم يمكن تناول هذا المستحضر مع الطعام أو بدونه.

ويحتاج للتنبيه الجنسي من أجل الاستجابة الطبيعية للمعالجة.

تغيرات الجرعة الدوائية

• يمكن زيادة مقدار الجرعة اعتماداً على الفعالية والتحمل إلى مضغوطة واحدة ذات عيار 20 ملغ، و حيث أن أعلى جرعة يومية منصوح بها هي مضغوطة واحدة من الفاردينافيل عيار 20 ملغ.
• كبار السن: لا نحتاج لتعديل مقدار الجرعة بالنسبة لكبار السن الذين أعمارهم فوق ال 60 سنة.

لا يوصف هذا الدواء للأطفال من عمر الولادة و حتى 16 سنة.

• الاعتلال الكبدي: لا يحتاج إلى تعديل مقدار الجرعة عند المرضى المصابين باعتلال كبدي خفيف أما المتوسط فينخفض مقدار الجرعة الى 5 ملغ ويمكن زيادة هذه الجرعة الى 10 ملغ وذلك حسب التحمل والفعالية.

• الاعتلال الكلوي:

لا يحتاج الى تعديل مقدار الجرعة للمرضى المصابين باعتلال كلوي. أما المرضى الذين يحتاجون للتحال الدموي فلا يوصف لهم هذا الدواء.

فرط الجرعة

فحص فاردينافيل في دراسات أعطي فيها المتطوع جرعة واحدة بلغ مقدارها 120 ملغ باليوم. من 4 أسابيع تحملها المتطوعون بدون أن ينتج عنها آثار عكسية خطيرة.

وعندما أعطيت جرعة مقدارها 40 ملغ مرتين يومياً لوحظت حالات من ألم الظهر، لكن لم يحدد حدوث سمية عضلية أو سمية عصبية.

المصادر

[[تصنيف:أدوية ضعف الانتصاب والقذف المبكر]