الارتباط ببروتينات البلازما
| د. جاد الله السيد محمود |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
الارتباط ببروتينات البلازما
ترتبط معظم الأدوية ببروتينات توجد بالبلازما الدموية، وقد تتأثر كفاءة الدواء بدرجة ارتباطه بتلك البروتينات. فكلما كان ارتباط الدواء أقل زاد انتقاله عبر أغشية الخلايا.
والبروتينات الدموية الشائعة التي ترتبط بها الأدوية هي: ألبومين المصل البشري والليبوبروتين والغليكوبروتين والغلوبولينات ألفا وبيتا وغاما.
الارتباط
يكون الدواء الموجود في المجرى الدموي على شكلين: مرتبط وغير مرتبط. واعتمادًا على مدى ألفة الدواء النوعية لبروتينات البلازما ترتبط نسبة منه بها، ويبقى جزء منه غير مرتبط؛ فإذا كان الارتباط عكوسًا سيحصل توازن كيميائي بين الشكل المرتبط وغير المرتبط، كما في المعادلة:
بروتين + دواء ↔ معقد بروتين-دواء
- الفعالية: بشكل خاص فإنَّ الجزء غير المرتبط هو ما يظهر التأثيرات الدوائية؛ كما أنَّه الجزء الذي يتعرض لعمليات الاستقلاب والإطراح. فمثلًا نسبة "الجزء المرتبط" من الوارفارين هي 97%؛ مما يعني أنَّ كمية الوارفرين المرتبط ببروتينات الدم هي 97%؛ ويتبقى 3% كجزء غير مرتبط هو الذي يبدي الفعالية العلاجية وهو الجزء الذي يمكن طرحه.
- الإطراح: الجزء غير المرتبط من الدواء هو ما يمكن طرحه، لذلك يؤثر الارتباط بالبروتينات من نصف العمر الحيوي للدواء في الجسم؛ حيث يعمل القسم المرتبط كمخزن يحرر الدواء ببطء بشكله غير المرتبط؛ وبتعرض الشكل غير المرتبط لعمليات الاستقلاب والإطراح من الجسم يحرر القسم المرتبط بعض جزيئات الدواء للمحافظة على التوزان بين الشكل المرتبط وغير المرتبط.
- الارتباط ببروتين ما:
الألبومين: الألبومين بروتين قلوي، ولذلك فإنَّ الأدوية التي ترتبط به تكون حمضية أو معتدلة الشحنة؛ وعند حصول إشباع له ترتبط هذه الأدوية بالليبوبروتين.
الغليكوبروتين ألفا 1 الحمضي: ترتبط به الأدوية القلوية. ما سبق مهم لوجود عديد من الحالات الطبية تؤثر على مستويات الألبومين والغليكوبروتين ألفا 1 الحمضي والليبوبروتينات.
تأثير استبدال الارتباط بالبروتين
- الاستقلاب: يخضع الجزء غير المرتبط من الدواء للاستقلاب؛ فكلما انفصل الدواء عن البروتين أكثر خضع للاستقلاب بنسبة أكثر. فالتغيرات في مستويات الدواء الحر تغير من حجم التوزع له، لأن الدواء الحر قد يتوزع في الأنسجة مما يؤدي إلى نقصان في مستويات التركيز البلازمية.
- التصفية: تعتمد التصفية بالنسبة للأدوية ذات الاستقلاب السريع على التدفق الدموي الكبدي. أما بالنسبة للأدوية التي تُستقلب ببطء فالتغيرات في القسم غير المرتبط من الدواء تغير مباشرة من تصفية الدواء.
ملاحظة: الطرق الأكثير استخدامًا لقياس مستويات تراكيز الدواء في البلازما تقيس الشكل المرتبط وغير المرتبط من الدواء معًا. يتأثر القسم غير المرتبط بعدد من المتغيرات، مثل تركيز الدواء في الجسم وكمية ونوعية بروتينات البلازما وبوجود أدوية أخرى ترتبط ببروتينات البلازما. فكلما كان تركيز الدواء أعلى سيؤدي ذلك إلى نسبة أعلى غير مرتبطة، لأنَّ بروتينات البلازما ستصل للإشباع بارتباطها بالدواء، وأي زيادة لن تجد بروتينات لترتبط بها.
إذا نقصت كمية بروتينات البلازما (كما في سوء التغذية أو أمراض الكبد أو أمراض الكلى أو التقويض)، فسيكون هناك نسبة أعلى غير مرتبطة. بالإضافة لذلك قد تؤثر نوعية بروتينات البلازما بعدد مواقع ارتباط الدواء الموجودة على جزيئة البروتين.
التداخلات الدوائية
قد يؤثر استخدام دواءين مع بعضهما بنفس الوقت بنسبة الشكل غير المرتبط لهما؛ فمثلًا بافتراض أنَّ الدواء "أ" والدواء "ب" يرتبطان بنفس البروتين. فعندما يعطى الدواء "أ" سيرتبط ببروتينات البلازما في الدم. فإذا أعطي الدواء "ب" أيضًا فقد يستبدل الدواء "أ" من البروتين، مما يزيد من نسبة الشكل غير المرتبط من الدواء "أ". وبالتالي تزداد تأثيرات الدواء "أ"، حيث أنَّ الشكل غير المرتبط فقط هو ما يظهر فعالية.
| عنوان العمود | عنوان العمود | عنوان العمود | عنوان العمود |
|---|---|---|---|
| قبل الاستبدال | بعد الاستبدال | % للزيادة في الشكل غير المرتبط | |
| الدواء أ | |||
| % للشكل المرتبط | 95 | 90 | |
| % للشكل غير المرتبط | 5 | 10 | +100 |
| الدواء ب | |||
| % للشكل المرتبط | 50 | 45 | |
| % للشكل غير المرتبط | 50 | 55 | +10 |
لاحظ أنَّه بالنسبة للدواء "أ" فقد كانت النسبة المئوية للزيادة في الشكل غير المرتبط 100%، مما سيضاعف التأثيرات الدوائية للدواء "أ" (وذلك يعتمد على فيما إذا وصلت جزيئات الدواء الحرة لموقع تأثيرها قبل أن تطرح أم استُقلبت أو طرحت بداية). قد يكون لهذا التغير في التأثير الدوائي عواقب ضائرة.
يكون لهذا التأثير أهمية كبيرة في الأدوية عالية الارتباط بالبروتين (>95%) والتي لها نافذة علاجية ضيقة، مثل الوارفارين؛ حيث تشير النافذة العلاجية الضيقة لوجود خطر عالي للسمية عند استخدام الدواء.
وحيث أنَّ الوارفارين مضاد تخثر ذو نافذة علاجية ضيقة فقد يسبب النزيف إذا لم يحافظ على الدرجة الصحيحة للتأثير الدوائي. فإذا أخذ المريض الخاضع لعلاج وارفارين دواءً آخر يستبدل الوارفارين من بروتينات البلازما (مثل المضادات الحيوية من زمرة السلفوناميد) فقد ينتج عن ذلك زيادة خطر النزف.
برامج حاسوبية تتنبأ بالارتباط بالبروتينات
الارتباط الكمي بربوتينات البلازما Quantum Plasma Protein Binding
الارتباط ببروتينات البلازما س بلس S+ Plasma Protein Binding
التنبؤ بالارتباط بالألبومين Albumin binding prediction
المراجع
1. Shargel, Leon (2005). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 0-07-137550-3.