داء المثقبيات الافريقي
*د.لمى أورفه لي
|
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
| African trypanosomiasis | |
|---|---|
| Other names | African sleeping sickness |
 | |
| Trypanosoma forms in a blood smear | |
| Specialty | Infectious disease |
| Symptoms |
Stage 1: Fevers, headaches, itchiness, joint pains[1] Stage 2: Trouble sleeping, confusion, poor coordination[2][1] |
| Usual onset | 1–3 weeks post exposure[2] |
| Causes | Trypanosoma brucei spread by tsetse flies[1] |
| Diagnostic method | Blood smear, lumbar puncture[2] |
| Medication | Pentamidine, suramin, eflornithine[1] |
| Prognosis | Fatal without treatment[1] |
| Frequency | 11,000[3] |
| Deaths | 3,500[4] |
داء المثقبيات الأفريقي (مرض النوم) African Trypanosomiasis
يطلق عليه أيضًا داء النوم. وهو داء متوطن في الصحراء الجنوبية الأفريقية. تسببه المثقبية البروسية Trypanosoma brucei. ويوجد هذا الطفيلي في نويعين:
- المثقبية البروسية الرودوسية (في شرق أفريقيا).
- المثقبية البروسية الغامبية (في غرب إفريقي).
ينتقل كل من هذين الطفيلين للمضيف البشري عن طريق لسعة ذبابة التسي تسي.
بالنسبة لداء المثقبيات الإفريقي الغربي فالمستودع لهذا الطفيلي هو الإنسان فقط، أما داء المثقبيات الأفريقي الشرقي فيعد عدوى حيوانية المنشأ. يجب تمييز داء المثقبيات الأفريقي عن داء المثقبيات الأمريكي، والذي تسببه المثقبية الكروزية، ويعد مرضًا آخر من ناحية النواقل والتظاهرات وحتى العلاج.
العامل الوبائي الأساسي في المثقبية الإفريقية هو الاتصال بين البشر وذبابة تسي تسي.
يوجد مرض النوم في 36 بلداً من بلدان أفريقيا الواقعة جنوب الصحراء الكبرى حيث توجد ذبابة تسي تسي التي تنقل المرض.
إن الأشخاص الأكثر عرضة لذبابة تسي تسي – و بالتالي للمرض - يعيشون في المناطق الريفية و يعتمدون على الزراعة أو صيد الأسماك أو تربية الحيوان
إن "المثقبية البروسية الغامبية" مسؤولة عن أكثر من 98% من حالات مرض النوم المبلَّغ عنها.
إن جهود المكافحة المستدامة قد خفَّضت عدد الحالات الجديدة المبلغ عنها. ففي عام 2009 انخفض عدد الحالات المبلغ عنها إلى أقل من 10000 لأول مرة منذ 50 سنة وفي عام 2015 كان هناك 2804 حالة مسجلة.
إن تشخيص المرض وعلاجه أمر معقد و يستدعي إعداد كادر من الموظفين المتمرسين بوجه خاص.
الفيزيولوجيا المرضية
المثقبيات هي طفيليات لها دورة حياة في مضيفين: مضيف ثديي ومضيف مفصلي الأرجل.
- تبدأ دورة الحياة عندما تهضم الذبابة المثقبيات أثناء تناولها للدم إما من مضيف بشري أو حيواني (كما في داء المثقبيات الشرقي). تتضاعف المثقبيات خلال فترة 2-3 أسابيع في أمعاء الذبابة؛ ثم تهاجر للغدد اللعابية، حيث تتطور إلى مرحلة الشعرورة epimastigote.
- يصاب بعد ذلك الإنسان بالمثقبية البروسية من خلال لسعة الذبابة، والتي تسبب أحيانًا قرحًا جلديًا مكان اللسعة. ثم تنضج الطفيليات وتنقسم في الدم والنظام اللمفاوي مسببةً توعكًا وحمى متقطعة وطفحًا وهزالًا.
- في النهاية تصل الطفيليات للجهاز العصبي المركزي مسببةً تغيرات عصبية وسلوكية (التهاب دماغ وغيبوبة). وقد ينتهي الأمر بالموت.
تهرب الطفيليات من آليات الدفاع الأولية للمضيف من خلال التنوع المستضدي الشديد للبروتينات السكرية على سطح الطفيلي (فيما يسمى بالبروتينات السكرية السطحية المتغايرة [VSG]). ويتداخل هذا الهروب من استجابات الجهاز المناعي الخلطي بالفوعة. وأثناء وجود الطفيلي في الدم تحصل معظم التغيرات المرضية في الأنظمة الدموية واللمفاوية والقلبية والجهاز العصبي المركزي. قد يكون هذا نتيجة التفاعلات المتواسطة بالمناعة ضد المستضدات على الكريات الحمراء والأنسجة القلبية وأنسجة الدماغ ، ما يؤدي إلى انحلال في الدم وفقر دم والتهاب بنكرياس والتهاب السحايا والدماغ.
يسبب فرط التحسس مشاكل جلدية، تتضمن شرى مستمر وحكة ووذمة وجهية.
تؤدي زيادة مستويات الخلايا اللمفية في الطحال والعقد اللمفية الممتلئة بالطفيلي إلى تليف، لكن نادرًا ما تؤدي إلى تضخم طحال. ترشح الوحيدات والبالعات وخلايا البلازما من الأوعية الدموية تسبب التهاب باطنة الشريان وزيادة في النفاذية الوعائية.
يتأثر أيضًا الجهاز الهضمي. فيحدث فرط تنسج لخلايا كوبفر في الكبد، بالترافق مع ارتشاح بابي وتقوض للدسم. نادرًا ما يحصل تضخم كبدي. يمكن أن يتطور التهاب بنكرياس تالي لارتشاح خلوي شديد، وتليف (خصوصًا في داء المثقبيات الإفريقي الشرقي). يمكن أن يسبب اضطراب نظم القلب أو الفشل القلبي موت المريض قبل أن تظهر أعراض الجهاز العصبي المركزي حتى.
في حالات نادرة يحصل انتقال الطفيلي من خلال نقل الدم. كما سجل انتقال للمرض في المختبر.
تعريف المرض
هو مرض طفيلي ينتقل عن طريق العدوى بأحد طفيليات الأوالي التي تنتمي إلى جنس المثقبيات. وهو ينتقل إلى البشر عن طريق لدغات ذبابة تسي تسي ( من جنس اللواسن ) التي اكتسبت عدواها من البشر أو من حيوانات تؤوي طفيليات مُمْرضة للبشر.
ليست كل فصائل ذبابة تسي تسي قادرة على نقل المرض و هناك فقط بعض الفصائل مسؤولة عن ذلك.
أشكال داء المثقبيات الأفريقي البشري
يتخذ داء المثقبيات الأفريقي البشري شكلين اثنين حسب الطفيلي المسبّب للمرض هما كالتالي:
- العدوى المزمنة :
إن المثقبية البروسية الغامبية هي المسؤولة عن الشكل المزمن من المرض حيث ينتشر هذا الشكل من المرض في 24 بلد غرب و وسط أفريقيا وهو يمثّل أكثر من 97% من مجموع حالات مرض النوم المُبلّغ عنها. حيث يمكن أن يُصاب المرء لمدة شهور أو حتى أعوام بأكملها دون أن تظهر عليه علامات أو أعراض مرضية. وعندما تظهر الأعراض يكون المريض غالباً في مرحلة متقدمة من المرض حيث يكون الجهاز العصبي المركزي قد تأثر .
- العدوى الحادة : إن المثقبية البروسية الروديسية هي المسؤولة عن انتشار هذا الشكل في 13 بلد في شرق أفريقيا وجنوبها وهو يمثّل أقلّ من 3% من مجموع الحالات المُبلّغ عنها. حيث تُلاحظ العلامات والأعراض الأولى بعد مضي بضعة أسابيع أو أشهر على الإصابة بالعدوى. و يتطوّر المرض بسرعة و يطال الجهاز العصبي المركزي.
وهناك شكل آخر من داء المثقبيات يحدث بشكل رئيسي في بلدان أمريكا الجنوبية و يُعرف ذلك الشكل باسم داء المثقبيات الأمريكي أو داء شاغاس و يختلف نوع الكائن المسبّب لهذا المرض عن أنواع الكائنات التي تسبّب الشكل الأفريقي للمرض.
داء المثقبيات الحيواني
هناك أنواع و أنواع فرعية أخرى من جنس المثقبيات تتسبّب في إصابة العديد من الحيوانات البرّية و الداجنة بداء المثقبيات الحيواني. و يُطلق على هذا المرض عندما يصيب الماشية اسم ( ناغانا )
يمكن للحيوانات أن تكون المضيف للطفيليات البشرية الممرضة و بخاصة المثقبية البروسية الروديسية و بالتالي فإنّ الحيوانات الداجنة والبرّية تشكّل مستودعاً هاماً للطفيليات. كما يمكن أن تُصاب الحيوانات بالمثقبية البروسية الغامبية وتؤدي دور المستودع.
الأوبئة البشرية الرئيسية
شهدت أفريقيا حدوث عدة أوبئة خلال القرن الماضي:
- حدث أحدها بين عامي 1896 و1906 في أوغندا وحوض الكونغو بالتحديد
- وحدث وباء ثان في عام 1920 في عدد من البلدان الأفريقية
- ظهر أحدث الأوبة المُسجّلة في عام 1970 واستمر حتى عام نهايات ال 1990.
- وتمت السيطرة على وباء عام 1920 بفضل جهود الفرق المتنقلة التي تولت تنظيم فحص ملايين الأشخاص المعرّضين لمخاطر الإصابة بالمرض. وقد كان المرض تحت السيطرة في منتصف الستينات بأقل من 5000 حالة مسجلة في القارة أجمعها.
- وبعد هذا النجاح تراخت أنشطة الرصد ممّا أدّى إلى عودة ظهور المرض في عدة مناطق خلال السنوات الثلاثين الماضية. وقد مكّنت الجهود التي بذلتها منظمة الصحة العالمية وبرامج المكافحة الوطنية ومنظمات التعاون الثنائي والمنظمات غير الحكومية، خلال تسعينات القرن الماضي ومطلع القرن الحادي والعشرين من وقف تزايد الحالات الجديدة وبدء انحسارها.
- بالنظر إلى أن عدد الحالات الجديدة للإصابة بداء المثقبيات الأفريقي البشري المبلغ عنها بين عامي 2000 و 2012 قد انخفض بنسبة 73٪ فإن خارطة الطريق التي وضعتها المنظمة بشأن الأمراض المدارية المهملة تستهدف القضاء على الداء المذكور بحلول عام 2020 بوصفه مشكلة من مشاكل الصحة العمومية.
- عام 1998 سجلت 40,000 إصابة بهذا المرض، لكن يعتقد أنَّ العدد أكبر بكثير نتيجة صعوبة تسجيل الحالات، وقدر العدد بـ 300,000 -500,000 حالة غير مشخصة، وبالتالي غير معالجة.
- في عام 2005 حصل انتشار للمرض في أنغولا. ويعد داء المثقبيات الأفريقي مشكلة صحية عامة أساسية في جمهورية أفريقيا الوسطى والتشاد والكونغو وغينيا وملاوي وأوغندا وتانزانيا.
يهدد هذا الداء الملايين من الناس في 36 بلدًا من الصحراء الجنوبية الأفريقية.
وهنالك أقل من 50 حالة سنويًا تسجل في بركينا والكاميرون وغينيا الاستوائية والغابون والموزمبيق ونيجيريا وراوندا وزامبيا وزمبابوي. ويبدو أن المرض اختفى في بنين وبوستوانا وبوروندي وأثيوبيا وغامبيا وغانا وغينيا وبيساو وليبريا ومالي وناميبيا والنيجر والسنغال وسيراليون وسوازيلاند والتوجو.
يقدر عدد الحالات حاليًا بـ 50,000 – 70,000 إصابة بالمرض.
المآل
في المرحلة الأولى من داء المثقبيات يتعافى معظم المرضى كليًا بعد العلاج. أما في المرحلة الثانية تكون تظاهرات الجهاز العصبي المركزي مميتة جدًا في حال لم تعالج.
تصل نسبة الشفاء لـ 95% بعد استخدام الأدوية المناسبة.
يمكن أن تتطور أعراض الداء الشرقي بسرعة أكبر (خلال شهر من العضة) من تلك للداء الغربي الأفريقي (تحتاج لأشهر حتى سنة).
العدوى والأعراض
ينتقل المرض إلى الإنسان بشكل رئيسي عبر لدغة ذبابة تسي تسي الحاملة للعدوى و لكن هناك طرق أخرى للعدوى وهي :
- انتقال العدوى من الأم إلى طفلها: يمكن أن تخترق المثقبية المشيمة وتصيب الجنين.
- هناك احتمال أن ينتقل المرض عن طريق حشرات أخرى تمتصّ الدم.
- سُجّل حدوث إصابات ناتجة عن حوادث غير متعمّدة في بعض المختبرات وذلك جرّاء التعرّض لوخز الإبر الملوّثة.
- الاتصال الجنسي
المضاعفات
- فقر دم وتعب.
- متلازمة الهزال.
- التهاب رئوي شفطي.
- نوبات والتهاب دماغ وسحايا.
- ذهول وغيبوبة.
- الموت.
- الإجهاض أو الوفاة المحيطة بالولادة.
العلامات والأعراض
أعراض المرحلة الأولى (المرحلة المبكرة) أو المرحلة الدموية اللمفية:
- الشرى والحمامية أو الطفح الجلدي بعد العدوى بـ 6-8 أسابيع
- الآفات الجلدية
- ويظهر الفحص الفيزيائي قرحة متصلبة مكان لسعة الحشرة و تضخم عضلي و تضخم الطحال بشكل خاص
- قرح جلدي غير مؤلم يظهر بعد 5-15 يومًا من العضة، يشفى تلقائيًا بعد عدة أسابيع (نسبته أقل في عدوى البروسيلة الغامبية).
- حمى متقطعة (حرونة على مضادات الملاريا) وتوعك عام وألم عضلي وألم مفاصل وألم رأس؛ وتحدث هذه الأعراض بعد 3 أسابيع من العضة.
- تضخم عقد لمفاوية ناحي أو معمم؛ ويعد تضخم العقد اللمفاوية الرقبية الخلفية (علامة وينتربوتوم) مميزة لداء المثقبيات الأفريقي.
- وذمة وجهية (تحدث عند قلة من المرضى).
- مثقبية: خاصة بالمرض، وهي بقع حموية أو توذمات بقعية أو حلقية سريعة التلاشي ذات مركز شاحب تظهر على الجذع.
من العلامات المشاهدة:
- تضخم عقد لمفاوية.
- قرحة مكان العضة.
- تسرع قلبي.
- تضخم بعض الأعضاء، خصوصًا الطحال (في داء المثقبيات الأفريقي المسبب المثقبية البروسية الغامبية).
أعراض المرحلة الثانية (المرحلة المتأخرة أو المرحلة العصبية )
- علامة كيرانديل ( فرط الحساسية)
- ذهول وغيبوبة
- ذهان
- الاضطرابات الحسية
- صداع مستمر (معند على المسكنات).
- نيمومة في النهار، وتتبع بأرق ليلًا.
- تغيرات سلوكية، وتأرجح المزاج ويصاب بعض المرضى باكتئاب.
- فقد الشهية، ومتلازمة الهزال وخسارة الوزن.
- نوبات عند الأطفال (نادرة الحصول عند البالغين).
ومن العلامات المشاهدة في هذه المرحلة:
- تظاهرت في الجهاز العصبي المركزي.
- علامة كيرانديل، وتتضمن ألمًا متأخرًا عند الضغط على الأنسجة الرخوة.
- تغيرات سلوكية، تتوافق مع الهوس أو اضطرابات الحديث أو النوبات.
- ذهول وغيبوبة.
- اضطرابات حسية.
التشخيص المخبري
رغم أنَّ هنالك كثيرًا من الاختبارات تفيد في تشخيص داء النوم إلا أنَّ التشخيص المؤكد لهذه العدوى يتطلب الكشف الفعلي للمثقبيات في الدم أو العقد اللمفاوية أو السائل الشوكي أو ارتشافات قرح الجلد أو نقي العظام. لكن لضعف الوسائل المختبرية في كثير من مناطق انتشار المرض يعد التحسن العرضي بعد بدء العلاج التجريبي هو الاختبار المؤكد.
وتشمل النتائج الهامة ما يلي:
- فقر دم
- فرط غاما غلوبولين الدم
- ارتفاع سرعة تثفل الكريات الحمراء
- قلة الصفيحات
- نقص ألبومين الدم
وتشمل عينات الكشف عن المثقبيات ما يلي:
- الدم
- القرحات
- عينات من العقد الليمفاوية
- عينات من نخاع العظام
- البزل القطني و السائل النخاعي الشوكي
ويمكن أيضاً إجراء :
- التصوير المقطعي للرأس
- التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس
- تخطيط كهربائية الدماغ
الاختبارات العامة
- فقر دم.
- ارتفاع مستويات الغلوبولينات المناعية في الدم.
- نقص مستويات المتممة.
- ارتفاع معدل تثفل الكريات لاحمر.
- نقص الصفيحات.
- نقص ألبومين الدم.
الاختبارات المصلية
- المقايسة المعيارية لتشخيص داء المثقبيات الأفريقي الغربي هو اختبار تراص البطاقة للمثقبيات (CATT). وتظهر نتائج هذا الاختبار خلال 10 دقائق. وهو حساس جدًا (96%) لكن نوعيته قليلة بسبب التفاعل التصالبي مع المثقبيات الحيوانية. أما اختبار أضداد الشكل الشرقي من المرض فغير متوافر تجاريًا.
- الكشف المستضدي استنادًا على مقايسة الامتصاص المناعي المرتبطة بالأنزيم (ELISA). لكنها غير متوافرة تجاريًا بعد.
- التشخيص المصلي السريع الفردي لتشخيص الشكل الغربية من المرض (HAT Sero-K-SeT). يشابه اختبار تراص البطاقة للمثقبيات.
الزراعة
يمكن زراعة السائل الشوكي أو الدم أو رشافة نقي العظام أو العينت النسيجية في وسط سائل.
اللطاخة الدموية
وتستخدم فيها لطاخة سميكة غير ملونة أو ملونة بملون غيمزا (والملونات الأكثر حساسية هي رايت وليشمان)، ويرى فيها مثقبيات متحركة.
تبقى المثقبيات متحركة لمدة 15-20 دقيقة فقط.
تعد اللطاخة هي الأكثر حساسية على الإطلاق في المراحل المبكرة من المرض، حيث تكون أعداد الطفيليات في الدوران هي الأعلى.
مقايسات إضافية
تتوافر الآن مقايسات أفضل، بما فيها تقنية تثفيل الهيماتوكريت للغلالة الشهباء، وتقنية تثفيل التبادل الشاردي المصغرة (mAECT)، والتي ترشح الكريات الحمراء دون أن ترشح المثقبيات؛ ما يساعد على كشف الطفيلي عندما يكون في الدم بمستويات تصل حتى 5 طفيليات في الميلي الواحد؛ ويمكن إعادة الاختبار على عدة أيام، وتعطي السلبية المتكررة سلبية بالإصابة.
يمكن استخدام رشافة القرحة، وخصوصًا في الشكل الشرقي من الداء، لكن تعد المسحة الدموية أكثر حساسية.
اختبارات أخرى
- التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي للرأس يظهران وذمة مخية وزيادة في المادة البيضاء، وذلك عند المرضى في المرحلة المتأخرة.
- تخطيط كهربائية الدماغ (EEG): يظهر في حالات الإصابة العصبية عادةً تذبذبات لموجات بطيئة، غير نوعية.
العلاج
في غرفة الطوارئ، وفي حال كانت أعراض الجهاز العصبي المركزي شديدة يجب القيام بتدبير للطرق الهوائية، مع القيام مباشرةً بلطاخة دموية وتعداد كامل للدم وبزل قطني.
يعتمد نوع الدواء المستخدم في العلاج على نوع ومرحلة المرض على النحو التالي:
- داء المثقبيات في شرق أفريقيا المرحلة الأولى : سورامين - المرحلة الثانية : ميلارسوبرول
- داء المثقبيات غرب أفريقيا المرحلة الأولى : بنتاميدين إيثيثيونات أو سورامين المرحلة الثانية : ميلارسوبرول أو إفلورنيثين.
يعتبر العلاج المركب للمرحلة الأخيرة من داء المثقبيات غرب أفريقيا أكثر فعالية من العلاج بدواء واحد. (على سبيل المثال الجمع بين ميلارسوبرول و نيفورتيموكس أو نيفورتيموكس و إفلورنيثين)
لا يتوفر لقاح لمرض داء المثقبيات الأفريقي كما أن الوقاية الكيميائية غير متوفرة.
عادة ما تشفى الأعراض بعد علاج كلا النوعين من مرض النوم و يزول الطفيلي على مسحات الدم المتكررة. ويجب أن يخضع المرضى الذين تعافوا من المرحلة المتأخرة من داء المثقبيات في شرق أفريقيا لفحص السائل الدماغي الشوكي كل 3 شهور خلال السنة الأولى. بينما المرضى الذين تعافوا من داء المثقبيات في غرب أفريقيا يجب أن يخضعوا للفحص كل 6 أشهر لمدة سنتين.
ليس للعمر أو للجنس أو للعرق تأثير على المرض إذ أنه يمكن أن يحدث في أي عمر و يصيب كلا الجنسين من أصول مختلفة.
المعالجة الدوائية
يعتمد نوع الدواء المستخدمة على نمط داء المثقبيات الأفريقي؛ حيث يستخدم عادةً الميلارسوبرول للنمط الشرقي والإفلورنيثين للنمط الغربي).
لكن تعد المرحلة الأخيرة من الإصابة بالمثبيات الغامبية المزيج العلاجي أكثر فعالية من العلاج الفردي.
| النوع | الدواء المفضل | جرعة البالغين | جرعة الصغار |
|---|---|---|---|
| المثقبية البروسية الرودوسية في المرحلة الدموية اللمفاوية | السورامين | 1 غ وريديًا في الأيام 1 و 3 و 7 و14 و21. | 20ملغ/كغ وريديًا في الأيام 1 و 3 و 7 و14 و21. |
| المثقبية البروسية الرودوسية بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي | الميلارسوبرول | 2-3.6 ملغ/كغ/يوم وريديًا لثلاث أيام. وبعد 7 أيام 3.6 ملغ/كغ/يوم لمدة ثلاثة أيام. وتعطى دورة ثالثة من العلاج بعد 7 أيام أيضًا | 2-3.6 ملغ/كغ/يوم وريديًا لثلاث أيام. وبعد 7 أيام 3.6 ملغ/كغ/يوم لمدة ثلاثة أيام. وتعطى دورة ثالثة من العلاج بعد 7 أيام أيضًا. |
| المثقبية البروسية الغامبية في المرحلة الدموية اللمفاوية | البنتاميدين | 4 ملغ/كغ/يوم عضليًا، أو وريديًا لمدة 7-10 أيام. | 4 ملغ/كغ/يوم عضليًا، أو وريديًا لمدة 7-10 أيام. |
| المثقبية البروسية الغامبية بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي | الإفلورنيثين | 400 ملغ/كغ/يوم على 4 جرعات لمدة 14 يومًا. | 400 ملغ/كغ/يوم على 4 جرعات لمدة 14 يومًا. |
المصادر
- http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs259/en/
- https://emedicine.medscape.com/article/228613-overview
- https://www.cdc.gov/parasites/sleepingsickness/health_professionals/index.html#tx
- ↑ 1٫0 1٫1 1٫2 1٫3 1٫4 خطأ استشهاد: وسم
<ref>غير صحيح؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماةWHO2013 - ↑ 2٫0 2٫1 2٫2 خطأ استشهاد: وسم
<ref>غير صحيح؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماةLancet2013 - ↑ GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence, Collaborators. (8 October 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.". Lancet. 388 (10053): 1545–1602. PMC 5055577
. PMID 27733282. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6.
- ↑ GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. (8 October 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.". Lancet. 388 (10053): 1459–1544. PMC 5388903. PMID 27733281. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1.