صناعة صيدلانية
| أ.د.بديع كعيد |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
الصناعة الصيدلانية industrie pharmaceutique أو الصيدلة الصناعية pharmacie industrielle فرع أساسي من فروع الصيدلة المتعددة، من مهامه إنتاج الأدوية وفق الطرائق والقواعد التي تأخذ بالحسبان نظام ممارسة التصنيع الجيد (B.P.F) bonnes pratiques de fabrication، والتي تضمن للمنتج النوعية الجيدة، والفعالية الدوائية المرغوبة، وأفضل شروط الثبات تجاه مختلف العوامل المؤثرة، دون أن يكون له تأثيرات جانبية مؤذية. ويكون الدواء المنتج خاضعاً لمراقبة الجهات المختصة التي تتأكد من جودته وفعاليته وثباته.
لمحة تاريخية
كان الصيدلاني يحضر في صيدليته كثيراً من الأشكال الصيدلانية المعتمدة في دساتير الأدوية، أو التي يصفها الطبيب من محاليل، وأشربة، وصبغات، وخلاصات، ومراهم، ومساحيق، وبرشان، وحبوب، وتحاميل، وذلك باستخدام أدوات وتجهيزات بسيطة توفر الحصول على الدواء المطلوب من حيث الشكل والتأثير الدوائي المرغوب. ثم تطور تحضير الأدوية في الصيدليات نتيجة لازدياد الطلب على الدواء، فعمل الصيادلة على تجهيز صيدلياتهم بالإمكانات اللازمة لإنتاج بعض الأشكال الصيدلانية بكميات كبيرة نسبياً. كما اهتمت بعض المؤسسات الصحية والمستشفيات بإحداث وحدات تابعة لها تعمل على صنع الأدوية التي تحتاج إليها.
وبعد ذلك تأسست معامل الأدوية التي تنتج الدواء على نطاق واسع، واستخدمت التجهيزات المناسبة، واتبعت طرائق التحضير التي تلائم الحصول على أدوية ذات نوعية جيدة، وأسهم في ذلك تطور الصناعة الكيميائية وتقدمها. وسرعان ما تأسست شركات الدواء العالمية التي حولت كثيراً من هذه المعامل، ذات الطابع المحلي، إلى معامل دواء متخصصة ذات صفة عالمية، وساعد على ذلك التطور الكبير الذي حصل في وسائل النقل على نحو أصبح فيه المنتج الدوائي يصل إلى أي بقعة في الأرض بالسرعة المناسبة.
ولحساسية صناعة الدواء وتأثيراته في العضوية، فإن الصناعة الصيدلانية ملتزمة بأنظمة صارمة تسمح بضمان الجودة لمنتجاتها. ويضمن النظام الذي يسمح بطرح الأدوية في الأسواق بأن تكون تلك الأدوية مقوّمة من السلطة المختصة، وتتمتع بسلامة الاستعمال وبالجودة وبالفعالية المطلوبة. ويسمح نظام ضمان الجودة، الإجباري، بصنع الأدوية ومراقبتها وفق قواعد وطرائق محددة، كما يتيح للسلطة المختصة التحقق من التطبيق الجيد لنظام ضمان الجودة، ولصناعة الدواء ومراقبته، ودراسة تأثيراته الجانبية المحتملة طوال مدة حفظه، وذلك وفق الأنظمة الرسمية الموضوعة لهذا الغرض.
ويجبر النظام الصيدلاني القائمين على الصناعة الصيدلانية باعتماد نظام ضمان الجودة، وتطبيق القواعد المحددة في نظام «ممارسة التصنيع الجيد». ويتضمن هذا النظام: إدارة الجودة والعاملين ومسؤوليات كل فئة منهم، والأماكن والمواد والأجهزة، والتوثيق، والإنتاج، ومراقبة الجودة، والصنع والتحليل على نطاق ضيق، والمراقبة الذاتية. كما يتضمن متطلبات خاصة ببعض الأشكال الصيدلانية النوعية كالمحضرات العقيمة، والمحضرات المشعة، والأدوية المخصصة للفحوص السريرية، ومتطلبات تهدف إلى ضمان الجودة منها: تأهيل العاملين في الصناعة الصيدلانية، ومواصفات المواد الأولية وأدوات التعبئة المستخدمة، ومواصفات الأماكن الداخلية والخارجية، واعتماد الطرائق المجدية، والتحكم في التلوث، وإدارة الحوادث. وبتطبيق هذه القواعد وهذا النظام غدت الصناعة الصيدلانية، صناعة متميزة تأخذ بالحسبان نظام ضمان الجودة في جميع مراحل صنع الدواء بدءاً من المادة الأولية وانتهاء بالمحضر الدوائي المعد للاستعمال.
فعندما يتوصل العاملون في مركز البحوث ومخابر المراقبة في أحد معامل الأدوية إلى اصطناع synthèse مادة جديدة ذات تأثير دوائي محدد، تكون هناك عند صنع الدواء الجديد اختيارات متعددة تتعلق: بطريق التناول (عن طريق الفم، أو الحقن، أو الشرج، أو المهبل، أو العين، أو الأنف،…)، وبالشكل الصيدلاني (أقراص أو مضغوطات، أو محافظ، أو تحاميل، أو محاليل، أو معلقات، أو مراهم، …)، وبالسواغات excipients (المواد المساعدة عديمة الفعالية)، وبطريقة الصنع وبالمراقبة وبأدوات التعبئة وبشروط الحفظ. ولا يتم كل ذلك دون معرفة كاملة، ما أمكن، للمادة الفعالة المعنية، أي المادة التي حددت فعاليتها الدوائية، والتي كانت موضوع دراسات عديدة من قبل الكيميائيين والمتخصصين في علم السموم وفي علم الأدوية لتعرف خصائص المادة الفعالة فيزيائياً وكيميائياً وانحلالها وثباتها تجاه مختلف العوامل المؤثرة (من حرارة، ورطوبة، وأكسجين، وضوء، …) وتنافراتها incompatibilités، ولتعرف مصيرها في العضوية من حيث توزعها، وفعاليتها الدوائية، وتوافرها الحيوي، وتحولها، وانطراحها.
ويعتمد المختصون في الصناعة الصيدلانية على نتائج هذه الدراسات في وضع صياغة formulation الدواء الجديد. وتتم دراسة صياغة الدواء في مجال الصناعة الصيدلانية في مراكز البحوث الصيدلانية بالتعاون الوثيق مع مخابر المراقبة.
يصنع الدواء على نطاق ضيق بعد اعتماد صياغته وفق ما تقدم، ويخضع لمختلف الفحوص السريرية التي تسمح بتحديد التعليمات الدوائية. ثم يقدم إلى السلطة المختصة طلب السماح بطرح الدواء في الأسواق. وبعد الحصول على الموافقة يتم تصنيع الدواء على المستوى الصناعي.
ومن التقنيات العامة المطبقة في الصناعة الصيدلانية اعتماد الوسائل والإجراءات التي تهدف إلى التحكم في جودة الوسط المحيط ambiance في أماكن العمل التي تتم فيها مختلف مراحل صنع الدواء، بغية منع التلوث contamination بالأجزاء الصلبة (غبار) أو بالجراثيم أو بالمواد الكيميائية، فمصادر التلوث متعددة: أماكن العمل، وأدوات الإنتاج، والهواء المحيط، والعاملون، والمنتجات المصنعة، والمواد الأولية، وغير ذلك. لهذا كان من الضروري حماية أماكن العمل من التلوث الآتي من الخارج إلى الداخل، ومن التلوث الناتج من مختلف الفعاليات داخل أماكن العمل.
ولتحقيق ذلك، يجب العمل على ترشيح الهواء الآتي من الخارج، وعزل أماكن العمل عن الوسط الخارجي، وإزالة التلوث الناتج داخل أماكن العمل، ومراعاة الحالات الخاصة التي تتطلب إجراءات نوعية في بعض أماكن التحضير، كغرف تعبئة محضرات الحقن في وسط عقيم، والغرف المخصصة لوزن المواد الناعمة، وغرف صنع المضغوطات أو الأقراص وغير ذلك.
طرق الصناعة الصيدلانية
من الطرائق المتبعة في الصناعة الصيدلانية:
- سحق المواد الصلبة pulvérisation أو الطحن broyage: وهو العملية التي تحوّل مادة صلبة، عن طريق التجزئة الآلية، إلى مسحوق ذي أجزاء بأبعاد صغيرة.
تتطلب تجزئة المادة الصلبة، التي ينتج منها ظهور سطوح حرة جديدة، مقداراً من القدرة يختلف حسب خصائص المادة ودرجة النعومة المطلوبة.
ويسبق عملية السحق بعض العمليات التمهيدية منها:
- إزالة الشوائب من المادة المراد سحقها.
- تجزئة المواد ذات الحجم الكبير إلى أجزاء أصغر لتكون قابلة لمعالجتها في الأجهزة الخاصة بالسحق.
- التجفيف بالنسبة للعقاقير ذات المنشأ النباتي أو الحيواني لتسهيل عملية سحقها.
يتم سحق المواد الصلبة بآليات مختلفة منها: الضغط، والصدم، والسحج أو الاحتكاك، والقص، وذلك حسب خصائص المادة، فإذا كانت المادة قاسية جداً يلجأ إلى الضغط أو الصدم، وتطبق آلية الاحتكاك في المواد الهشة. يوجد في الصناعة الصيدلانية أنواع متعددة من أجهزة السحق أو الطحن، ويتعلق اختيار الجهاز المناسب بعوامل عددية منها:
- خصائص المادة المراد سحقها كالقساوة والهشاشة ونسبة الرطوبة والحساسية تجاه الحرارة التي تسببها بعض المطاحن.
- أبعاد أجزاء المادة المعدة للسحق، وأبعاد الأجزاء الناتجة بعد السحق، وشكل الأجزاء الناتجة.
- كمية المادة المراد سحقها.
- مزج المساحيق mélange de poudres: هو العملية التي تعمل على جمع عدة مساحيق بشكل مزيج متجانس.
للحصول على مزيج متجانس لايتعرض إلى انفصال مكوناته بعضها عن بعض، تمزج المساحيق التي تتمتع بخصائص متماثلة ما أمكن من حيث، أبعاد الأجزاء (درجة النعومة) والكثافة، ونسبة كل مسحوق من مكونات المزيج.
تستخدم الصناعة الصيدلانية عدة أنواع من أجهزة المزج. فهناك المازجات الأسطوانية، والمازجات المكعبية، والمازجات اللولبية أو الحلزونية، والمازجات بشكل حرف Z أو بشكل حرف V أو Y.
- الانحلال dissolution: هو التبعثر بحالة جزيئات molécules لمادة غازية أو سائلة أو صلبة في سائل. والمحلول solution هو السائل الناتج من عملية الانحلال. والمذيب solvant هو السائل الذي تذاب فيه المادة. والذوبان أو درجة الانحلال solubilité هو حجم المذيب اللازم لإذابة كمية معينة من المادة في شروط محددة.
عندما يكون ذوبان مادة فعالة معينة في مذيب محدد قليلاً، على المختص في الصناعة الصيدلانية أن يغير المذيب أو بعض شروط الانحلال، أو أن يجد الشروط التي تزيد من سرعة انحلال المادة في المذيب.
تؤثر عوامل عديدة في ذوبان مادة ما في مذيب، منها ما يتعلق بالمذيب (مذيبات قطبية ومذيبات لا قطبية)، ومنها ما يتعلق ببنية المادة الكيميائية أو البلورية، ومنها ما يتعلق بقيمة الباهاء pH، كما يمكن زيادة ذوبان مادة فعالة في الماء بإضافة مادة تشكل منها معقداً أكثر انحلالاً في الماء من المادة ذاتها. ومن المهم في الصناعة الصيدلانية أن تتم إذابة المادة في أسرع وقت ممكن شرط ألا يؤدي ذلك إلى تخرب المادة. ومن العوامل التي تتدخل في سرعة الانحلال:
- زيادة درجة الحرارة، التي تزيد بصورة عامة من سرعة الانحلال.
- تجزئة المادة الصلبة، حيث تزداد سرعة الانحلال بازدياد سطح التماس بين المادة الصلبة والسائل.
- تركيز المادة في المذيب، حيث تزداد سرعة الانحلال بازدياد الفرق بين تركيز المادة والإشباع. ويتحقق ذلك، بالنسبة لتركيز معين، بتجديد المذيب، الذي سيكون بتماس المادة، عدة مرات.
- تتم عملية الانحلال في الصناعة الصيدلانية باستخدام الأدوات والأجهزة المناسبة من حيث النوعية والسعة والشكل (أحواض وخلاطات ومحركات).
- الترشيح filtration: هو العملية التي تؤدي إلى فصل الأجزاء أو الجراثيم التي تلوث سائلاً أو غازاً باستخدام وسط راشح مسامي. ويسمى المائع الناتج من الترشيح رشاحة filtrat.
يميز عدة مستويات من الترشيح حسب أبعاد الملوثات المراد فصلها:
- الترشيح الذي يسمح بحجز ملوثات بأبعاد تراوح بين 10و450مكرومتر.
- الترشيح المجهري microfiltration الذي يسمح بحجز ملوثات بأبعاد تراوح بين 0.01و10مكرومتر. وهي الطريقة الأكثر تطبيقاً في الصناعة الصيدلانية.
- الترشيح الفائق ultrafiltration الذي يسمح بحجز ملوثات بأبعاد تراوح بين 0.001و0.01مكرومتر (10ـ100انغستروم).
تتميز المراشح بصورة أساسية بمساميتها porosité وبالصبيب débit الذي توفره في شروط محددة. فالمسامية هي النسبة بين حجم الفراغات (المسام) والحجم الكلي للوسط الراشح. وتكون المسـامية في الأوساط الراشحـة المستعملـة في الصناعـة الصيدلانية بحدود 80ـ85%.
ويحدد صبيب المرشحة بالزمن الذي يستغرقه حجم محدد من السائل لاجتياز المرشحة. ويعد الصبيب من العوامل التي تتدخل في جودة الترشيح.
تصنع المراشح المستعملة في الصناعة الصيدلانية من مواد مختلفة: ألياف السللوز، أو ألياف الأميانت، أو ألياف المواد اللدنة plastiques، والأغشية الراشحة المصنعة من إسترات السللوز. وهناك المـراشح الصلبة: شمعات شامبرلان Chamberlin وشمعات بركفليد Berkefeld ومراشح الزجاج المفتت verre fritté.
- التجفيف sechage,dessication: هو العملية التي تهدف إلى إزالة سائل طيار، بعد تحويله إلى بخار، من المادة غير الطيارة التي يوجد فيها.
في مجال الصيدلة، يكون الماء، بصورة عامة، هو السائل الطيار، وتكون المادة الصلبة هي المادة غير الطيارة.
تتعلق سرعة التجفيف بعاملين رئيسين هما: سرعة تبخر الماء من مستوى السطح الصلب، وسرعة نزوح الماء من داخل المادة الصلبة إلى الخارج. كما تتعلق أيضاً: بالرطوبة النسبية للجو المحيط، وبتجدد الهواء على سطح المادة الصلبة، وبسطح المادة الذي يجب أن يكون كبيراً ما أمكن (فائدة تجزئة المادة قبل التجفيف)، وبالضغط المطبق فوق المادة الخاضعة لعملية التجفيف (كلما كان الضغط منخفضاً يتم التجفيف بدرجات حرارة أقل)، وبمقدار القدرة الحرورية المقدمة في أثناء عملية التجفيف (لأن تبخر الماء يستهلك قدرة حرورية).
يرتبط انتخاب طريقة التجفيف في الصناعة الصيدلانية بطبيعة المادة الصلبة المراد تجفيفها، وبحساسية المادة الفعالة التي تحتويها تجاه الحرارة وأكسجين الهواء، وبدرجة التجفيف المطلوبة التي تتعلق غالباً بمدة حفظ المادة الفعالة conservation.
من طرائق التجفيف المطبقة في الصناعة الصيدلانية: التجفيف بالهواء الحار، والتجفيف بالأشعة تحت الحمراء IR، والتجفيف بالأمواج الصغرية microwaves - micro - ondes، والتجفيف تحت ضغط منخفض، والتجفيف بوجود مادة جاذبة للرطوبة، والتجفيف على أسطوانات دوارة، والتجفيف بالتبعثر nébulisation، والتجفيف بالتجميد أو «التجفيد» lyophilisation - cryodessication، وهـو تقنيـة تجفيف تقوم على تصعيدsublimation جليد محلول المادة الفعالة، حيث يحول محلول المادة الفعالة إلى جليد ثم يزال الماء المجمد عن طريق التصعيد دون المرور بالمرحلة السائلة. ويتم ذلك تحت ضغط منخفض وفي درجات حرارة منخفضة. تناسب هذه الطريقة بصورةخاصة ثبات المواد الفعالة سريعة التخرب وحفظها.
- التعقيم sterilization: هو العملية التي تهدف إلى تجريد مـادة ما أو أداة ما من الأحياء المجهرية الحية micro - organismes التي تلوثها.
يتم التعقيم في الصناعة الصيدلانية بطرائق عديدة منها:
- التعقيم بالحرارة الجافة: أي التعقيم بالهواء الحار في الضغط الجوي. ويتم في المحم étuve بدرجة حرارة 160ْم مدة لاتقل عن ساعتين ونصف. ومن الممكن أن تكون درجة الحرارة 140ْم مدة أربع ساعات، أو 170ْم مدة ساعة، أو 180ْم مدة 30دقيقة.
ًً#التعقيم بالحرارة الرطبة: أي التعقيم بفعل حرارة بخار الماء تحت ضغط أعلى من الضغط الجوي. ويتم في الصاد الموصد autoclave بدرجة حرارة 121ْم مدة تراوح بين 20و30دقيقة. وهي طريقة التعقيم الأكثر تطبيقاً.
- التعقيم بالغازات: وخاصة غاز أكسيد الإيتيلين، ويستعمل لتعقيم الأدوات التي لا تتحمل درجات مرتفعة من الحرارة. وتعود فعاليته المضادة للأحياء المجهرية إلى تفاعل الألكلة alkylation الذي يحدثه مع الحموض النووية nucléiques في الخلايا.
يتم التعقيم بغاز أكسيد الإيتيلين في أجهزة خاصة وفي شروط محددة من تركيز الغاز، ودرجة الحرارة، والرطوبة، ومدة التعقيم. التعقيم بالإشعاعات المؤينة rayonnements ionisants: من الإشعاعات المستعملة في التعقيم، الأشعة فوق البنفسجية UV لتعقيم الجو المحيط في الأماكن العقيمة، والإشعاعات المؤينة بيتا وغاما لتعقيم الأدوات الطبية والجراحية.
- التعقيم بالترشيح: ويطبق لتعقيم الموائع (السوائل وحيدة الطور والغازات)، وذلك باستعمال مراشح ذات مسام لا تسمح بمرور الأحياء المجهرية. وتستعمل هذه الطريقة خاصة لتعقيم محاليل المواد الفعالة التي لا تتحمل تأثير الحرارة.