المنسب العلاجي
| د. جاد الله السيد محمود |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
المنسب العلاجي (النافذة العلاجية) المنسب العلاجي TI (ويشار له أيضاً بنافذة الأمان أو النافذة العلاجية أو المؤشر العلاجي) هو مقارنة لكمية المادة الدوائية التي تؤدي للتأثيرات العلاجية مقارنة مع الكمية التي تسبب السمية.[1]
تقليدياً ففي القواعد المثبتة لوصف الدواء يشير المنسب العلاجي لـ: معدل "جرعة الدواء" التي تسبب التأثيرات الضائرة بشدة غير المتوافقة مع التأثير المراد (مثل الجرعة السمية عند 50% من الأفراد TD50) مقسمة على "الجرعة التي تؤدي إلى التأثير الدوائي" المرغوب (مثل الجرعة المؤثرة في 50% من الأفراد ED50). وعلى خلاف ذلك يحسب المنسب العلاجي في قواعد تطوير الأدوية استناداً إلى المستويات البلازمية.[2] في بدايات علم السموم الدوائي كان يحدد المنسب العلاجي عادةً عند الحيوانات بتقسيم الجرعة القاتلة لـ 50% منها (LD50) على أدنى جرعة تعطي تأثيراً لـ 50% من تلك الحيوانات (ED50). أما اليوم فتستخدم نقاط تحديد للسمية أكثر تعقيداً.
في الدراسات على الحيوانات.
في الدراسات على البشر.
إنَّ كثير من الأدوية لها سميات مرتفعة تحدث ضمن الجرعات تحت القاتلة عند البشر، وغالباً تحدد هذه السميات الجرعة العظمى لهذه الأدوية. لذلك فكلما كان المنسب العلاجي أعلى كان ذلك أفضل (أي أنَّه إذا كان المنسب العلاجي عالياً فلا يصل الدواء لعتبته السمية إلا إذا أخذ المريض منه جرعة أعلى بكثير من الجرعة العلاجية).
عموماً فإنَّ الأدوية ذات المنسب العلاجي الضيق (أي التي فيها اختلاف ضئيل بين الجرعة السمية والجرعة العلاجية) يمكن ضبط تجريعها تبعاً لقياسات المستويات الفعلية للدواء في الدم التي يصل لها الدواء بعد أن يتناوله المريض؛ ويمكن تحقيق ذلك من خلال بروتوكولات المراقبة العلاجية للدواء (TDM). ولذلك ينصح باستخدام هذه البروتوكولات عند معالجة الاضطرابات النفسية بالليثيوم بسبب ضيق منسبه العلاجي.[3]
| الاسم بالعربية | الاسم باللغة الإنكليزية | الرمز |
|---|---|---|
| الجرعة الفعالة | Effective Dose | ED |
| الجرعة السمية | Toxic Dose | TD |
| الجرعة القاتلة | Lethal Dose | LD |
| المنسب العلاجي | Therapeutic Index | TI |
| النسبة العلاجية | Therapeutic Ratio | TR |
المنسب العلاجي في تطوير الدواء
- يفضل أن يكون للدواء منسب علاجي مرتفع وذلك ليكون أمانه عالٍ:
في المراحل المبكرة لاكتشاف وتطوير الأدوية لا يكون المنسب العلاجي السريري للدواء المرشح معروفاً. لذلك فإنَّ معرفة المنسب العلاجي التمهيدي للدواء المرشح بأسرع وقت ممكن له أهمية كبيرة جداً، حيث أنَّه مؤشر مهم لاحتمال تطوير ناجح للدواء. وإنَّ التمييز بين الأدوية المرشحة بالمنسب العلاجي الممكن الأمثل في المراحل الأولى الممكنة يساعد في بدء تخفيف -أو من الممكن-إعادة توظيف الموارد.
- يعرف المنسب العلاجي في قواعد تطوير الدواء بكونه العلاقة الكمية بين الفعالية (دوائياً) والأمان (السمية)، دون اعتبار طبيعة الجرعات الطرفية الدوائية أو السمية. في حين أنَّه لتحويل المنسب العلاجي المحسوب لشيء أكثر من مجرد رقم، فيجب اعتبار طبيعة ومحدودية الجرعات الطرفية الدوائية و/أو السمية.
- واعتماداً على الحالة السريرية المقصودة والحاجة الطبية المرتبطة غير المشبعة و/أو الحالة المنافسة فيمكن إعطاء أهمية أقل أو أكثر للأمان أو الفعالية للدواء المرشح مع الهدف في إنشاء ملف فعالية مقابل أمان لسبب محدد للوصف متوازن بشكل جيد.
- جرعة وحيدة أم تعرض مستمر؟
عموماً يؤدي تعرض النسيج للدواء (أي التعرض لتركيز الدواء بمرور الوقت) بدلاً من الجرعة للتأثيرات الدوائية والسمية. فمثلاً بنفس الجرعة قد يكون هناك متغيرات شخصية متقاطعة عند التعرض، وذلك نتيجة لتعدد الشكل في الاستقلاب، بسبب التداخلات مع أدوية أخرى أو بسبب التغيرات في وزن الجسم أو العوامل البيئية. وتركز هذه الاعتبارات على أهمية استخدام مفهوم التعرض بدلاً من الجرعة لحساب المنسب العلاجي.
لتفسير التأخيرات بين التعرض والسمية فإنَّ المنسب العلاجي للسميات التي تحدث بعد إعطاء جرعات متعددة يجب أن تحسب باستخدام التعرض لدواء في الحالة الثابتة بدلاً من حسابه بعد إعطاء جرعة وحيدة.
ولمزيد من التفاصيل فقد نشر مولر Muller وميلتون Milton مراجعة في مجلة مراجعات الطبيعة للاكتشافات الدوائية ناقشت بشدة السمات المتعددة للتفسيرات وتحديدات المنسب العلاجي في القواعد الانتقالية لتطوير الدواء بالنسبة للجزيئات الصغيرة والمعالجات الحيوية.[2]
تغيرات المنسب العلاجي
يتفاوت المنسب العلاجي بشكل كبير بين الأدوية: أكبر منسب علاجي للمسكنات الأفيونية هو للريميفنتانيل remifentanyl، حيث أنَّ منسبه العلاجي يقدر بـ 33,000:1، في حين أنَّ الديازيبام diazepam (مركن ومنوم ومرخي للعضالت من زمرة البنزوديازيبينات) له منسب علاجي أقل 100:1، أما المورفين (مركن ومضاد اكتئاب ومسكن ألم من منشأ عشبي "من جنس الخشخاش") له منسب علاجي 70:1[4] ومع ذلك ما يزال يعتبر آمناً جداً.
أما الأقل أماناً فهو الكوكائين (منشط ومخدر موضعي) حيث أنَّ منسبه العلاجي 15:1، والإيثانول (بشكل عام هو نفسه الكحول في المشروبات الكحولية، وهو المركن الأكثر استخداماً عالمياً) منسبه العلاجي 10:1.[5]
ويوجد أيضاً أدوية أقل أماناً، مثل الديجوكسين (من الغليكوزيدات القلبية) فمنسبها العلاجي تقريباً 2:1.[6] ومن الأمثلة الأخرى ذات المنسب العلاجي الضيق والتي قد تتطلب مراقبة الدواء للحصول على مستويات علاجية ولتقليل السمية أيضاً: الباراسيتامول paracetamol والديمركابرول dimercaprol والثيوفلين theophylline والوارفارين warfarin والليثيوم كاربونات lithium carbonate.
كما تحتاج بعض المضادات الحيوية مراقبة لموازنة الفعالية مع تقليل التأثيرات الضائرة، ومنها: الجنتاميسين gentamicin والفانكوميسين vancomycin والأمفوتيرسين ب amphotericin B (والمسمى أمفوتيربل "أمفو الفظيع" للسبب المذكور) والبوليميكسين ب polymyxin B.
المعالجة الإشعاعية للسرطان
تهدف المعالجة الإشعاعية لتقليل حجم الأورام وقتل الخلايا السرطانية باستخدام طاقة عالية؛ مصدرها الأشعة السينية وأشعة غاما والجزيئات المشحونة والأجزاء الثقيلة.
تتعلق النسبة العلاجية في المعالجة الشعاعية السرطانية بالجرعة العظمي الإشعاعية (التي من خلالها يمكن السيطرة على أي خلايا سرطانية أو مميتة موضعياً)، والجرعة الإشعاعية الدنيا (التي يحدث باستخدامها للخلايا في النسج الطبيعية مرضية منخفضة ومتأخرة).[7] وكلا المؤشرين له منحنيات قوسية معتمدة للعلاقة بين الاستجابة والجرعة. وهكذا فإنَّ النتائج المفضلة في منحني الاستجابة مع الجرعة هي أن تكون استجابة النسج الورمية أكبر من تلك التي للنسج الطبيعية بنفس الجرعة، مما يعني أنَّ العلاج فعال بالنسبة للأورام ولا يسبب مرضية خطيرة للنسج الطبيعية. وبالعكس فإنَّ الاستجابة الكبيرة للنسيجين من المرجح جداً أن تسبب مرضية خطيرة للنسج الطبيعية وفشل علاج الأورام.
تصنف آلية المعالجة الإشعاعية إلى الإشعاع المباشر والإشعاع غير المباشر. ويتضمن كلاهما حصول طفرات في الدنا DNA أو إعادة ترتيب صبغي أثناء عملية إصلاحه:
يسبب الإشعاع المباشر إيجاد جذور دنا حرة بسبب الطاقة الإشعاعية التي تدمر الدنا.
أما التشعيع غير المباشر فينتج عن التحلل الإشعاعي للماء، مما يسبب إيجاد جذور هيدروكسيل حرة وهيدرونيوم وإلكترونات. ثم تنقل هذه الجذور للدنا (أو قد تنتقل جميعها الجذور مع الهيدرونيوم والإلكترون) ويؤدي هذا الجذر للإلحاق الضرر بمنطقة الأسس في الدنا.[8]
تتميز الخلايا السرطانية بعدم توزان في الإشارات في دورة حياة الخلية؛ لذلك يعد حصر الأطوار G1 و G2/M كنقاط تحقق أساسية لإشعاع الخلايا البشرية:
1.الإصلاح في نقاط التحقق: يؤخر حصار الطور G1 آلية الإصلاح (وذلك قبل صنع الدنا في الطور S والانقسام في الطور M)، مما يشكل نقطة تحقق أساسية للانقسام، لها دور مهم في نجاة الخلايا.
يحدث حصار G2/M عندما تحتاج الخلايا للإصلاح بعد الطور S وقبل دخولها بطور الانقسام "M". كما يعرف أيضاً أنَّ المرحلة S هي الأكثر حساسية للتشعيع. يقوم البروتين p53 كابح الأورام بدور في حصار المراحل G1 وG2/M. يسمح هذا البروتين بفهم دورة الخلية بالإشعاع؛ فمثلاً تشعيع خلايا اللوكيميا النقوية يؤدي لزيادته وينقص مستويات اصطناع الدنا. كما أنَّ المرضى المصابين برنح توسع الشعيرات المتأخر لديهم حساسية عالية للإشعاع بسبب تأخر تراكم البروتين p53.[9] وفي هذه الحالة تكون الخلايا قادرة على التضاعف دون إصلاح الدنا الخاص بها، مما يجعلها عرضة للإصابة بالسرطان.
أظهرت معظم الخلايا التي في الطور G1 والطور S والمعرضة للإشعاع في الطور G2 حساسية شعاعية متزايدة، ولذلك حظي حصار الطور G1 بتركيز كبير في المعالجة العلاجية.
2.تأثر الخلايا الطبيعية: يسبب تعريض نسيج ما للإشعاع حصول استجابة في كل من الخلايا المعرضة للإشعاع وغير المعرضة للإشعاع. فوجد أنَّه حتى الخلايا التي تبعد بمقدار 50-75 خلية عن الخلايا المعرضة للإشعاع اكتسبت نمطاً ظاهرياً من عدم الاستقرار الوراثي المحسن مثل التنوي الصغير.[10] ويقترح أنَّ سبب ذلك هو تأثير التواصل بين الخلايا المجاورة مثل التنبيغ نظير الصماوي والمجاور للغدد الصم.
لا تفقد الخلايا الطبيعية آلية إصلاح الدنا في حين أنَّ الخلايا السرطانية غالباً تخسرها أثناء المعالجة الشعاعية. ولكن قد تتجاوز الطبيعة عالية الطاقة للإشعاع قدرة الخلية الطبيعية المتضررة على الإصلاح، مما يؤدي لإحداث خطر آخر في الإصابة بالسرطان (يقترح ذلك وجود خطر كبير مرتبط بالمعالجة الشعاعية). وبسبب ذلك فمن المرغوب به تحسين المنسب العلاجي أثناء المعالجة الشعاعية.
3.الحل: من المرجح أنَّ استخدام المعالجة الشعاعية معدلة الكثافة الموجهة بالصور IG-IMRT واستخدام البروتونات والشوارد الثقيلة يمكن أن ينقص الجرعة الواصلة للأنسجة الطبيعية من خلال التجزيء المعدل. ويمكن أن يؤدي الاستهداف الجزيئي لطريق إصلاح الدنا إلى تحسس إشعاعي أو حماية إشعاعية. ومن الأمثلة على ذلك المثبطات المباشرة وغير المباشرة على كسرات طاق الدنا المضاعف. حيث المثبطات تستهدف المباشرة بروتينات عائلة PARP وعائلة الكيناز (ATM, DNA-PKC) المساهمة في إصلاح الدنا. أما المثبطات غير المباشرة فتستهدف بروتينات تنبيغ الخلايا الورمية مثل EGFR وأنسولين عامل النمو.[7]
يمكن أن يتأثر المنسب العلاجي الفعال بالاستهداف، حيث يزاد تركيز العامل العلاجي في مكان تأثيره. فمثلاً في المعالجة الشعاعية للأورام السرطانية فإنَّ تشكيل الأمواج الشعاعية بدقة لنموذج الورم في "بصر العين الشعاعي" يمكن أن يزيد الجرعة الواصلة للخلايا المستهدفة دون زيادة التأثيرات السمية؛ لكن قد لا يغير مثل هذا التشكيل المنسب العلاجي. وبشكل مشابه فإنَّ المعالجة الشعاعية أو الكيميائية باستخدام أدوية التسريب الوريدي أو المحقونة يمكن جعلها أكثر كفاءة من خلال إلصاق العامل بمادة لها ألفة للخلايا السرطانية، وذلك يطبق فعلاً في المعالجة بمستقبلات النكليوتيد المشع الببتيدية للأورام العصبية الغدية، وفي الانصمام الكيميائي أو المعالجة الشعاعية بالكرات المكروية لأورام الكبد والنواقل. حيث يزيد هذا من تركيز المادة الفعالة في النسج المستهدفة وينقص تركيزها في النسج الأخرى، مما يزيد من الفعالية وينقص السمية.
منسب الأمان
يستخدم أحياناً ما يسمى بمنسب الأمان بدلاً من استخدام المنسب العلاجي (خصوصاً عند الإشارة للأدوية النفسية المستخدمة لأهداف غير علاجية [الاستخدام الترويحي]).[5] وفي مثل هذه الحالات فإنَّ الجرعة الفعالة (الجرعة المطلوبة) تحدد بكونها كمية المادة المقدمة وتواتر تقديمها الذي يعطي التأثير المرغوب، لكن من الممكن أن تتغير تلك الجرعة، حيث يمكن أن تكون أكبر أو أقل من الجرعة العلاجية الفعالة.
عامل الأمان المحدد هو منسب الجرعة القاتلة لـ 1% من السكان موضع الدراسة مقسمة على الجرعة الفعالة لـ 99% من العينة (LD1/ED99).[11] وهذا أفضل منسب أمان مقارنة مع LD50 بالنسبة للمواد التي لها تأثيرات مرغوبة وغير مرغوبة؛ وذلك لأنَّه في الجرعة القصوى في هذا المنسب فإنَّ الجرعة التي قد تكون ضرورية لإحداث استجابة عند شخص ما قد تكون قاتلة لشخص آخر.
التأثيرات التآزرية
لا تؤخذ في المنسب العلاجي التداخلات الدوائية أو التأثيرات التآزرية بعين الاعتبار. فعلى سبيل المثال يزداد الخطر عند تناول البنزوديازيبينات جداً عندما يؤخذ مع الكحول أو الأفيونات أو المحفزات مقارنة مع فيما لو أُخذت لوحدها.
كما لا يأخذ المنسب العلاجي بالحسبان سهولة الوصول للجرعة السمية أو القاتلة. في حين أنَّ ذلك يشكل اهتماماً أكبر عند مستخدمي الأدوية للترويح، حيث تختلف النقاوة جداً.
منسب الحماية
منسب الحماية هو مفهوم مشابه لما سبق، باستثناء أنَّه يستخدم TD50 (الجرعة السمية الوسطى) بدلاً من LD50.
ففي معظم المواد تحدث التأثيرات السمية في مستويات أدنى بكثير من تلك اللازمة لتسبب الموت، وهكذا فإنَّ منسب الحماية (إذا كانت السمية محددة بشكل جيد) غالباً ما يعطي معلومات أكثر عن الأمان النسبي للمادة.
ومع ذلك يبقى المنسب العلاجي مفيداً، حيث يمكن أن يعتبر الحد الأعلى لمنسب الحماية، بالإضافة إلى أنَّ له فوائد موضوعية وفي سهولة الفهم.
النافذة العلاجية
النافذة العلاجية (أو النافذة الدوائية) لدواء ما هو مجال جرعات الدواء التي يمكن استخدامها في معالجة المرض بفعالية دون أن يكون لها تأثيرات سمية.[12]
يجب أن يطبق التداوي بداء له نافذة علاجية ضيقة تحت رعاية ورقابة شديدين، من خلال قياس متكرر للتراكيز الدموية للدواء لتجنب الأذية. من الأدوية التي لها نافذة علاجية ضيقة الديجوكسين والليثيوم.
الجرعة الحيوية الأمثل الجرعة الحيوية الأمثل (OBD) هو مفهوم مبهم يشير لكمية دواء ينتج تأثيرات مرغوبة مع سمية مقبولة.
جرعة التحمل القصوى
جرعة التحمل القصوى (MTD) يشير إلى الجرعة الأعلى للمعالجة الشعاعية أو الدوائية التي ستنتج التأثير المرغوب دون حصول سمية مرفوضة.[13][14] هدف إعطاء جرعة التحمل القصوى هو تحديد فيما إذا كان التعرض طويل الأمد لمادة كيميائية قد يؤدي إلى تأثيرات صحية ضائرة مرفوضة عند الناس، وذلك عندما يكون مستوى التعرض غير كافٍ ليسبب وفيات غير ناضجة نتيجة التأثيرات السمية قصيرة الأمد.
تستخدم الجرعة القصوى بدلاً من الجرعة الدنيا لإنقاص عدد الخاضعين للاختبارات (ومن بين باقي الأمور الأخرى لإنقاص تكلفة الفحوصات) لتحديد التأثير الذي يمكن أن يحدث نادراً فقط. هذا النوع من التحليل يستخدم أيضاً لتأسيس تحملات البقايا الكيميائية للأطعمة.
تجرى أيضاً دراسات جرعة التحمل القصوى في الاختبارات السريرية.
المراجع
1. Katzung and Trevor's Pharmacology Examination & Board Review; 9th edition; A.J.Trevor, B.G. Katzung, S.B.Masters, McGraw Hill, 2010, p. 15. 2. Muller, Patrick Y.; Milton, Mark N. (2012). "The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development". Nature Reviews Drug Discovery 11 (10): 751–761. doi:10.1038/nrd3801. ISSN 1474-1776. PMID 22935759. 3. Ratanajamit, C; Soorapan, S; Doang-ngern, T; Waenwaisart, W; Suwanchavalit, L; Suwansiri, S; Jantasaro, S; Yanate, I (2006). "Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium". J Med Assoc Thai 89 (11): 1954–1960. PMID 17205880. 4. Stanley, Theodore H (2000). "Anesthesia for the 21st century". Proc (Bayl Univ Med Cent) 13 (1): 7–10. PMC 1312206. PMID 16389318. 5. Gable, Robert S (2004). "Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances" (PDF). Addiction 99 (6): 686–696. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867. 6. Becker, Daniel E (Spring 2007). "Drug Therapy in Dental Practice: General Principles Part 2—Pharmacodynamic Considerations". Anesth Prog 54 (1): 19–24. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. ISSN 0003-3006. PMC 1821133. PMID 17352523. 7. Thoms, John; Bristow, Robert G. "DNA Repair Targeting and Radiotherapy: A Focus on the Therapeutic Ratio". Seminars in Radiation Oncology 20 (4): 217–222. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. 8. Yokoya, A.; Shikazono, N.; Fujii, K.; Urushibara, A.; Akamatsu, K.; Watanabe, R. (2008-10-01). "DNA damage induced by the direct effect of radiation". Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter - ASR 2007 77 (10–12): 1280–1285. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021. 9. "Ataxia Telangiectasia". National Cancer Institute. Retrieved 2016-04-11. 10. Rabelo Soriani, Renata; Cristina Satomi, Lucilia; Pinto, Terezinha de Jesus A. (2005-07-01). "Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana". Radiation Physics and Chemistry 73 (4): 239–242. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003. 11. "FAQs: Dr. Damaj". Retrieved 4 October 2015. 12. Rang, H.P.; et al. (2015). "Pharmacokinetics". Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. p. 125. ISBN 978-0702053627. 13. "maximum tolerated dose". Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Retrieved 26 July 2010. 14. This article incorporates public domain material from the Congressional Research Service document "Report for Congress: Agriculture: A Glossary of Terms, Programs, and Laws, 2005 Edition" by Jasper Womach.