ألوسيترون

ألوسيترون

Systematic (IUPAC) name
5-methyl-2-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one
Clinical data
Trade names	Lotronex
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a601230
Pregnancy cat.	B (US)
Legal status	℞-only (US)
Routes	Oral (tablets)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	50–60%
Protein binding	82%
Metabolism	Hepatic (including CYP2C9, CYP3A4 and CYP1A2)
Half-life	1.5–1.7 hours
Excretion	Renal 73%, faecal 24%
Identifiers
CAS number	122852-42-0 Y
ATC code	A03AE01
PubChem	CID 2099
IUPHAR ligand	2296
DrugBank	DB00969
ChemSpider	2015 Y
UNII	13Z9HTH115 Y
KEGG	D07129 Y
ChEBI	CHEBI:253342 Y
ChEMBL	CHEMBL1110 Y
Chemical data
Formula	C17H18N4O
Mol. mass	294.351 g/mol
SMILES O=C1N(CCc3c1c2ccccc2n3C)Cc4ncnc4C
InChI InChI=1S/C17H18N4O/c1-11-13(19-10-18-11)9-21-8-7-15-16(17(21)22)12-5-3-4-6-14(12)20(15)2/h3-6,10H,7-9H2,1-2H3,(H,18,19) Y Key:JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N Y
Y (what is this?)  (verify)

ألوسيترون Alosetron (الاسم التجاري الأصلي هو لوترونيكس Lotronex، الشركة المُبتكِرة: GSK) هو مناهض لـ 5-HT3 يستخدم لعلاج متلازمة الأمعاء المتهيجة IBS الوخيمة ذات الإسهال السائد، عند النساء فقط. يُسوَّق حالياً من قبل مختبرات Prometheus Laboratories Inc في سان دييغو. سُحِب الألوسيترون من الأسواق عام 2000 بسبب حدوث تأثيرات جانبية معدية معوية مهددة للحياة خطيرة، لكن أُعيد عام 2002 مع تقييد توفيره واستخدامه.

تاريخ الموافقة عليه

جرت الموافقة على الألوسيترون بالأصل من قبل منظمة الغذاء والدواء الأمريكية FDA في 9 شباط عام 2000، بعد سبعة أشهر من الفحص. وجد الفاحصون في الـ FDA عند الموافقة الأولية أن الألوسيترون حَسَّنَ الأعراض لدى 10% إلى 20% من المرضى. بدأ شحنه إلى الصيدليات في آذار عام 2000. وفي 17 تموز، كتب خبير صحي تقريراً إلى الـ FDA حول وفاة امرأة بعمر 50 كانت تعاني من إقفار المساريق mesenteric ischemia. وذكر التقرير أن الألوسيترون هو "المشتبه به الأول" في الوفاة. سُحِب الألوسيترون من الأسواق طوعاً من قبل GlaxoWellcome في 28 تشرين الثاني من عام 2000 بسبب حدوث تأثيرات جانبية معدية معوية مهددة للحياة خطيرة، منها 5 وفيات وحالات جراحية معوية إضافية. صرحت الـ FDA أن لديها تقارير عن 49 حالة التهاب قولون إقفاري و21 حالة "إمساك وخيم" وأن عشرة مرضى من بين المرضى السبعين خضعوا لعمليات جراحية و34 آخرون فُحِصوا في المشافي وخُرِّجوا دون جراحة. في 17 تشرين الثاني عام 2000، صرف الصيادلة 474115 وصفة ألوسيترون. استمر الإبلاغ عن حالات لآثار جانبية وخيمة، وكانت النتائج الكلية النهائية هي 84 حالة التهاب قولون إقفاري، و113 إمساك وخيم، و143 إحالة إلى المشفى، و7 وفيات. ضغطت بعض مجموعات الدفاع عن المرضى كـ Lotronex Action Group و the International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD) لإعادة الدواء. بينما عارضت إعادته مجموعات دفاع عن المرضى أخرى كـ Public Citizen Health Research Group. في 7 حزيران عام 2002، أعلنت الـ FDA عن الموافقة على تطبيق دواء جديد تكميلي supplemental New Drug Application (sNDA) مما سمح بتسويق لوترونيكس (هيدروكلورايد الألوسيترون) بشكل مقيَّد، في علاج النساء فقط المصابات بمتلازمة الأمعاء الهيوجة IBS الوخيمة ذات الإسهال السائد. وكان أول دواء يُعاد إلى السوق الأمريكية بعد سحبه لدواعي المأمونية.

الاستطبابات

يُستطب الألوسيترون فقط عند النساء المصابات بمتلازمة الأمعاء الهيوجة الوخيمة ذات الإسهال السائد (IBS-D) واللواتي:

• لديهن أعراض مزمنة لمتلازمة الأمعاء الهيوجة IBS (بشكل عام المستمرة لـ 6 أشهر أو أكثر)،
• وكان لديهن عيوب تشريحية أو كيميائية حيوية في السبيل المعدي المعوي،
• ولم تحصل لديهن استجابة كافية للمعالجة الاعتيادية.

تتضمن متلازمة الأمعاء الهيوجة الوخيمة ذات الإسهال السائد (IBS-D): الإسهال وواحد أو أكثر من الحالات التالية:

• ألم أو انزعاج بطني متكرر وشديد
• إلحاح معوي متكرر أو سلس البراز
• العجز عن أداء النشاطات اليومية أو التقليل منها بسبب متلازمة الأمعاء الهيوجة IBS

مضادات الاستطباب

تنص الكتيبات الحاوية على معلومات وصف اللوترونيكس على وجوب عدم البدء بالألوسيترون عند المرضى الذين يعانون من الإمساك. مضادات الاستطباب الأخرى هي: قصة سابقة لإمساك مزمن أو حاد أو عقابيل إمساك (انسداد أو تضيُّق معوي أو تضخم قولون سمي أو انثقاب معدي معوي أو التصاق)، أو التهاب قولون إقفاري (دوران معوي معيب، أو التهاب وريد خثاري، أو حالة مفرطة الخثورية)، أو داء كرون أو التهاب قولون تقرحي (التهاب رتج: اعتلال كبدي وخيم). من مضادات الاستطباب أيضاً استخدامه بشكل متزامن مع الفلوفوكسامين fluvoxamine.

الآثار الجانبية

سُحِب الألوسيترون عام 2000 بعد أن ترافق تناوله مع آثار جانبية معدية معوية مهددة للحياة. بلغ الحدوث التراكمي لالتهاب القولون الإقفاري 2 في الـ 1000، بينما بلغت هذه القيمة للمضاعفات الخطيرة (الانسداد، الانثقاب، الانحشار، تضيق القولون السمي، الإقفار القولوني الثانوي، الوفاة) 1 في الـ 1000.

آلية التأثير

للألوسيترون فعل مناهض للمستقبلات 5-HT3 في الجهاز العصبي المعوي في السبيل المعدي المعوي. إنه كالأوندانسيترون ondansetron مناهض للـ 5-HT3، لكنه لا يصنَّف أو يوافَق عليه كمضاد للإقياء. نظراً للعلاقة الطردية بين تنشيط مستقبلات 5-HT3 والحركة المعدية المعوية، فإن مناهضة الألوسيترون للـ 5-HT3 تبطِّئ من حركة المادة البرازية في الأمعاء الغليظة، مما يزيد من امتصاص الماء من البراز، فتصبح الفضلات الباقية أقل رطوبةً وحجماً.