أزاتيوبرين

أزاتيوبرين

Systematic (IUPAC) name
6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-7H-purine
Clinical data
Trade names	Azasan, Imuran and others
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682167
Licence data	US FDA:link
Pregnancy cat.	D (AU) D (US)
Legal status	℞ Prescription only
Routes	Mainly oral (sometimes initially intravenous)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	60±31%
Protein binding	20–30%
Metabolism	Activated non-enzymatically, deactivated mainly by xanthine oxidase
Half-life	26–80 minutes (azathioprine) 3–5 hours (drug plus metabolites)
Excretion	Renal, 98% as metabolites
Identifiers
CAS number	446-86-6 Y 55774-33-9 (sodium salt)
ATC code	L04AX01
PubChem	CID 2265
DrugBank	DB00993
ChemSpider	2178 Y
UNII	MRK240IY2L Y
KEGG	D00238 Y
ChEBI	CHEBI:2948 Y
ChEMBL	CHEMBL1542 Y
Chemical data
Formula	C9H7N7O2S
Mol. mass	277.263 g/mol
SMILES [O-][N+](=O)c3ncn(c3Sc1ncnc2ncnc12)C
InChI InChI=1S/C9H7N7O2S/c1-15-4-14-7(16(17)18)9(15)19-8-5-6(11-2-10-5)12-3-13-8/h2-4H,1H3,(H,10,11,12,13) Y Key:LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N Y
Physical data
Melt. point	238–245 °C (460–473 °F)
Y (what is this?)  (verify)

أزاتيوبرين (Azathioprine) هو دواء مثبط للمناعة يستعمل بحالة زرع الأعضاء وأمراض المناعة الذاتية، ويصنف ضمن مشابهات البورين.

تم اصطناعه كمضاد سرطان وكطليعة لمركابتوبورين في 1957، واستعمل بشكل واسع كمثبط مناعة لأكثر من 50 سنة.

يودي آزاثيوبرين دور طليعة دواء للمركابتوبورين، ويثبط الأنزيم الضروري لاصطناع الـ DNA. لذلك يأثر بشدة على الخلايا التوالدية، مثل خلايا النظام المناعي T وB.

التأثير الجانبي الرئيسي له هو كبح نقي العظم، وهو مهدد للحياة، خاصة عند الأشخاص المصابين بعوز وراثي لأنزيم ثيوبورين S ميتيل ترانسفيراز.

وتم إدارجه في المجموعة 1 للمسرطنات (مسرطن للبشر) من قبل الوكالة العالمية لأبحاث السرطان.

ينتج من قبل العديد من المصنعين تحت أسماء تجارية مختلفة (Azasan by Salix in the U.S., Imuran by GlaxoSmithKline in Canada, the U.S., Australia, Ireland and the United Kingdom, Azamun in Finland and Imurel in Scandinavia and France, among others).

الاستخدامات الطبية

• يستخدم الآزاثيوبرين بمفرده أو بالمشاركة مع مثبطات المناعة لمنع الرفض بعد زرع الأعضاء, ولمعالجة مجموعة من أمراض المناعة الذاتية بما فيها التهاب المفاصل الروماتويدي , الفقاع, الذئبة الحمامية الجهازية, داء بهجت (التهاب أوعية العين والفم) وغيرها من أشكال التهاب الأوعية الدموية, والتهاب الكبد بالمناعة الذاتية, والتهاب الجلد التأتبي, الوهن العضلي الوبيل, التهاب النخاع والعصب البصري, وأمراض الجهاز التنفسي , وغيرها.
• إنه أيضاً علاج هام وعامل مدّخر للستيروئيد steroid-sparing في مرض التهاب الأمعاء (مثل داء كرون والتهاب الكولون التقرحي) وفي مرض التصلب المتعدد، والذي هو أيضاً متواسط بالمناعة.
• إنه حالياً موافَق عليه في الولايات المتحدة الأمريكية من قبل منظمة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) من أجل استخدامه في عمليات زرع الكلى من معطي إنسان، ومن أجل التهاب المفاصل الروماتويدي. الاستخدامات الأخرى غير رسمية.
• يستخدم آزاتيوبرين لمنع رفض طعوم الكلية أو الكبد المغايرة allografts، عادة بالتزامن مع علاجات أخرى تتضمن الستيروئيدات القشرية، وكابحات المناعة، والعلاج الشعلاعي الموضعي. [يبدأ بروتوكول الإدخال إما عند الزرع أو خلال اليومين التاليين].

التهاب المفاصل الروماتويدي

كون آزاتيوبرين دواء مضاد روماتويدي معدل للمرض (DMARD)، فقد استُخدم لتدبير علامات وأعراض التهاب المفاصل الروماتويدي عند البالغين. قد تُشارَك مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (NSAIDs) والستيروئيدات مع آزاتيوبرين أو يستمر استخدامها (إذا كانت تستخدم مسبقاً)، لكن المشاركة مع أدوية المضادات الروماتويدية المعدلة للمرض (DMARD) غير منصوح بها.

داء كرون

• استٌخدم آزاتيوبرين في إدارة داء كرون النشط، المعتدل إلى الشديد أو المزمن، للحفاظ على هدوء سريري (غياب فاعلية المرض) عند المرضى المعتمدين على الستيروئيدات القشرية، ولتقديم فائدة عند مرضى داء كرون الناسوري. بداية التأثير بطيئة وقد يتطلب عدة أشهر للوصول إلى الاستجابة السريرية.
• يستخدم آزاتيوبرين بجرعات أقل كعلاج عند الأطفال المصابين بداء كرون المعنّد أو المعتمد على الستيروئيدات القشرية، دون أن يسبب الكثير من التأثيرات الجانبية؛ لكن المخاطر طويلة الأمد ربما لا تزال تفوق الفوائد.
• إن العلاج بالآزاتيوبرين في داء كرون بعد فترة وجيزة من التشخيص ليس أكثر احتمالاً لأن يسبب هدوءاً خالياً من الستيروئيدات القشرية مما يسببه العلاج المعياري أو العلاج الوهمي placebo.

غير ذلك

• يستخدم آزاتيوبرين أحياناً عند مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الذين يحتاجون جرعة صيانة 15 ملغ أو أكثر من بريدنيزولون والذين يعانون من توهجات متكررة. يتم استخدامه كمكمل علاجي في العلاج بالستيروئيدات الفموية للفقاع والوهن العضلي الوبيل، كعامل "مدّخر للستيروئيد" steroid-sparing للتقليل من جرعة الستيروئيدات.
• لقد ظهر أنه فعال جداً للإكزيما والتهاب الجلد التأتبي في الأبحاث، على الرغم من أنه لايُستخدم بشكل شائع. تدرجه جمعية الإكزيما الوطنية البريطانية كخط ثالث للعلاج من أجل الحالات الشديدة إلى المعتدلة من هذه الأمراض الجلدية.
• لقد استُخدم بشكل واسع من أجل علاج التصلب المتعدد حتى النصف الأول من تسعينيات القرن العشرين. أدت المخاوف بشأن زيادة خطر الخباثة السرطانية إلى تقليل الاستخدام، إلا أنه لا يزال يستخدم في المعالجة الصيانية عند المرضى الذين يتعرضون للنكس بشكل متكرر.

الآثار الجانبية

• الغثيان والإقياء أثران جانبيان شائعان، خاصة في بداية المعالجة. تُصادف هذه الحالات عند أخذ آزاتيوبرين بعد الوجبات أو عند الإدخال الوريدي العابر. تتضمن الآثار الجانبية التي قد تكون تفاعلات فرط حساسية الدوار والإسهال والتعب والطفح الجلدي.
• غالباً ما يُلاحَظ فقدان الشعر عند مرضى الزرع الذين يتلقون الدواء، لكن نادراً ما يحدث تحت مؤشرات أخرى. لأن آزاتيوبرين يكبح نقي العظام، يمكن أن يتطور لدى المرضى فقر دم وسيكونون أكثر حساسية للعدوى؛ يُنصح الرصد المنتظم لتعداد الدم أثناء العلاج. يمكن أن يحصل التهاب بنكرياس حاد أيضاً، خاصة عند مرضى داء كرون.
• إن أنزيم تيوبورين S-ميتيل ترانسفيراز (TPMT) مسؤول عن خطوات التفعيل والتعطيل المتغير في آلية عمل آزاتيوبرين، يؤدي تعدد الأشكال الوراثي لـ TPMT إلى مَثيَلة أقل وتفعيل أقل لـ 6MP.
• هذا قد يؤدي إلى كبح نقي عظمي خطير، ويمكن لمعايرة TPMT في كريات الدم الحمراء أو اختبار جين الـ TPMT أن يتفادى هذا الاختلاط. يحدث تعدد شكل TPMT بتكرار حوالي 5%، مما يعني أن 0.3% من المرضى لديهم عيوب في كلا جينَيّ TPMT؛ إنها متماثلة الزيجوت.

تحت قواعد FDA، ككثير من كابحات المناعة الأخرى، إن استخدام هذه الأدوية يستبعد الأهلية للتبرع بالدم.

السرطان

• يتم تصنيف الآزاتيوبرين كمادة مسرطنة للبشر وذلك في تقرير 12TH للمواد المسرطنة المنجز من قبل برنامج علم السموم الوطني للولايات المتحدة. تؤكد وزارة الصحة والخدمات الإنسانية أنه "من المعروف أنه مادة مسرطنة للإنسان على أساس أدلة كافية على خواصه المسرطنة في الدراسات على البشر.
• منذ أغسطس 2009 ، قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بطلب وضع تحذيرات على الأغلفة فيما يتعلق بزيادة مخاطر الإصابة ببعض أنواع السرطان.

يبدو أن المخاطر التي ينطوي عليها لها علاقة وعلى حد سواء بالمدة والجرعة المستخدمة. الأشخاص الذين سبق وتمت معالجتهم بعامل غير مؤلكل analkylating قد يكون لديهم مخاطر أكبر بحدوث السرطانات إذا تمت معالجتهم بالآزاتيوبرين .

• وقد وفرت دراسات وبائية من قبل الوكالة الدولية لبحوث السرطان (IARC ) أدلة " كافية" عن الآثار المسرطنة للآزاتيوبرين في البشر (المجموعة 1) ، على الرغم من أن منهجية الدراسات السابقة و الآليات الكامنة المحتملة لا تزال مثيرة للتساؤل.
• يمكن للأمراض المختلفة التي تتطلب عمليات زرع أن تكون في حد ذاتها سببا لزيادة مخاطر سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين ، سرطان الخلية الحرشفية للجلد ، سرطان الكبد ، والأورام الوسيطة بحيث يمكن أن يضيف الآزاتيوبرين مخاطر إضافية عليها. أولئك الذين يتعالجون بالآزاتيوبرين لالتهاب المفاصل الروماتويدي قد ينطوي علاجهم به على مخاطر أقل من تلك التي يواجهها مرضى الزرع.
• قد تم تسجيل بعض حالات من لمفوما الخلايا T الكبدية الطحالية في المرضى الذين عولجوا بالآزاتيوبرين -وهو نوع نادر من سرطان الغدد الليمفاوية.- حدثت الغالبية العظمية منها في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الامعاء . والمراهقين والذكور البالغين الشباب شكلوا غالبية الحالات. إنها تأتي مع المرض الذي يوصف بأنه شديد العدوانية ،مع استثناء واحد، ومع الوفاة الناتجة من سرطان الغدد الليمفاوية. وقد تطلب ادارة الغذاء والدواء تغييرات في العنونة لإعلام المستخدمين والأطباء بهذه القضية.

سرطان الجلد

• في مرضى الزرع ، يكون احتمال الإصابة بسرطان الجلد هو 50 إلى 250 مرة أكثر شيوعا مما هو عليه في باقي الناس، و ما بين 60 ٪ إلى 90 ٪ من المرضى تتأثر بعد 20 عاما من الزرع. وقد تم ربط استخدام الأدوية المثبطة للمناعة بما في ذلك الآزاتيوبرين في زرع الأعضاء إلى زيادة معدلات الإصابة بسرطان الجلد.
• الآزاتيوبرين يسبب تراكم 6 ثيوغوانين (6 TG) في الحمض النووي للمرضى، وهذا قد يؤدي إلى سرطان عندما يتعرض المريض للأشعة فوق البنفسجية في وقت لاحق. تم العثور على أن المرضى الذين يتناولون الآزاتيوبرين يمكن أن تكون لديهم حساسة بشكل غير طبيعي للضوء UVA.

التفاعلات الدوائية

نظائر البورينات الأخرى مثل الألوبورينول تقوم بتثبيط الكزانتين أوكسيداز، هذا الأنزيم مسؤول عن تدرك الآزاتيوبرين ، مما يزيد من سميّة الآزاتيوبرين ، وقد ثبت أن الجرعات المنخفضة من الألوبورينول تظهر مأمونية عالية لتحسين فعالية الآزاتيوبرين وخاصة في مرض التهاب الأمعاء الغير مستجيب.

وهذا لا يزال يؤدي إلى انخفاض تعداد اللمفاويات وارتفاع معدل الإصابات، وبالتالي فإن هذه المركبات تتطلب مراقبة دقيقة.

الآزاتيوبرين يقلل من التأثير المضاد للتخثر للوارفارين وعدم إزالة الاستقطاب -المرخيات العضلية)، لكنه يزيد من تأثير إزالة الاستقطاب لمرخيات العضلات.

أيضاً يمكن أن يتداخل مع النياسين (فيتامين بي3)، يردي إلى حالة واحدة على الأقل من البلاغرا وعدم تنسج النخاع المميتة. وقد يسبب أيضاً بعوز فيتامين بي 12.

الجرعة المفرطة

جرعة واحدة كبيرة جيدة التحمل بشكل عام، المريض الذي يأخذ 7.5غ من الآزوثيوبرين (150 مضغوطة) في آن واحد تظهر عليه أعراض منفردة عن الإقياء، انخفاضاً طفيفاً في عدد خلايا الدم البيضاء وتغيرات هامشية في وظائف الكبد، أهم أعراض الجرعة الزائدة عل المدى البعيد هي الالتهابات الغير واضحكة المنشأ، قروح فموية ونزوف عفوية، وكل هذه الأعراض لها عواقب على كبح نخاع العظم.

المصادر

https://en.wikipedia.org/wiki/Azathioprine