إنزيم خفض فاعلية االأنسولين

من موسوعة العلوم العربية
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث

قالب:PBB/3416 إنزيم خفض فاعلية االأنسولين أوإنزيم الأنسولين المهيني(بالإنجليزية: Insulin-degrading enzyme)، والمعروف أيضا باسم أي دي إي (IDE) هو انزيم بشري ,أكتشفت طريقة تعديله حديثا . [1].حيث أستطاع فريق من عيادة مايو في جامعة فلوريدا من تطوير جزيئات (molecules) فاعلة من شأنها القيام بذلك القيام بمنع تكسر الأنسولين في الجسم.كطريقة واعدة لعلاج مرض السكري اعتمادا على منع تكسر الأنسولين في الجسم،وقد تم اكتشاف هذا الإنزيم في العام 1949.

الوظيفة

تم تحديد التركيبة الثلاثية الأبعاد لإنزيم قادر على "ضعضعة" قدرة الأنسولين، حيث ان هذا الإنزيم لا يتمكن في إضعاف وظيفة هذا هرمون الأنسولين فحسب وإنما يحط من قدرة البروتين الذي يحمل اسم "بيتا أميلويد" (Beta Amiloide) المتواطئ في تسبيب مرض الزهايمر .وعمل هذا الإنزيم هو مضاعفة نشاطه بنسبة 40 مرة ما يعطي المجتمع العلمي الضوء الأخضر لتطوير أدوية مستقبلية قادرة على إنتاج نفس المفعول الإنزيمي المعدل.الأمر الذي يساعد على بقاء هرمون الأنسولين لفترة أطول بالجسم مما يسمح له بإزالة الجلوكوز من الدم بشكل أكثر كفاءة و بالتالي السيطرة على داء السكري .و قام العلماء بتحديد سلسلة البيبتيدات ( peptide sequence ) التي يستطيع إنزيم خفض فاعلية االأنسولين تحليلها بشكل دقيق و فعال ثم تم إضافة مجموعة كيميائية خاصة إلى هذه السلسلة من البيبتيدات تستطيع الارتباط بجزيئات الزنك مما نتج عنه مركب جديد يسمى ( IDE inhibitor 1 ) يمنع نشاط إنزيم خفض فاعلية االأنسولين .

المعروف أن الأنسوليسين(insulysin )أو البروتيني الانسوليني، ) هو ملزم البروتيني كبير الزنك من فصيلة الفلزي (metalloprotease M16A) المعروف أنه يلصق البروتينات القصيرة المتعددة التي تختلف اختلافا كبيرا في تسلسل منظم. وقد تم تحديد إنزيم خفض فاعلية االأنسولين الأول من خلال قدرته على التحلل في السلسلة باء من هرمون الأنسولين . وقد لوحظ هذا النشاط أكثر من خمسين عاما مضت، [2] على الرغم من أن الإنزيم المسؤول خصيصا لB سلسلة الانقسام وحددت في الآونة الأخيرة. [3] . ومنذ ذلك الحين أظهر إنزيم خفض فاعلية االأنسولين، الذي يهاجر في 110 كيلو دالتون خلال الكهربائي للهلام في ظل ظروف تغيير طبيعة، أنه ركيزة إضافية، في الببتيدات في الجلوكاجون ، ألفا TGF ، و β-إندورفين . [4]


وقد حفز إنزيم خفض فاعلية االأنسولين اهتماما كبيرابانه يمكن أن يحلل بيتا اميلويد (Aβ)، الببتيد المتورطين في التسبب في مرض الزهايمر . [5] إن السبب الكامن وراء أو أسباب المرض غير واضحة، على الرغم من أن أمراض الأعصاب الأولية لوحظت بتشكلها في لويحات اميلويد والتشابك الليفي العصبي. واحدة آلية الافتراض من المرض، ودعا فرضية اميلويد، تشير إلى أن العامل المسبب هو Aβ الببتيد مسعور، والتي تشكل هياكل الرباعية التي، من خلال آلية غير واضحة، تتسبب في وفاة الخلايا العصبية. Aβ هو نتيجة ثانوية المتولدة نتيجة للمعالجة بروتين من بروتين اميلويد السلائف (APP) بواسطة البروتياز يشار إلى β γ و secretases . دور الفسيولوجية من هذه المعالجة غير واضح، على الرغم من أنها قد تلعب دورا في تطور الجهاز العصبي.[6]

ان العديدمن التجارب المختبرية والدراسات المجراة أظهرت علاقة بين إنزيم خفض فاعلية االأنسولين،مرض الزهايمر. حيث تظهر انخفاضا بنسبة 50٪ في تدهور Aβ، مما يؤدي إلى تراكم في الدماغي . [7] [8] وعلى سطح الخلايا البطانية الوعائية. [9]


دراسات عمل الهيكل

الدراسات البنيوية في Aβ التي كتبها شين وآخرون. [10] وقد وفرت نظرة ثاقبة على آليات وظيفية عمل الأنزيم البروتيني. تذكرنا هيكل سبق تحديدها من pitrilysin البروتيني البكتيرية، والتركيب البلوري لإنزيم خفض فاعلية االأنسولين يكشف تعريف N وحدات محطة C التي تشكل الدائرة بروتين يحتوي على موقع نشط ملزم الزنك. وبالإضافة إلى ذلك، يبدو أن هذا الانزيم يمكن أن يتواجد في اثنين من التشكل: التشكل المفتوح، التي ركائزه تتمكن من الوصول إلى موقع نشط، وتشكيل مغلق، في الذي يرد داخل غرفة شكلت من قبل اثنين من المجالات المقعرة للموقع النشط. استهدفت الطفرات التي تحول دون نتيجة التشكيل المغلق في زيادة 40 مرة في النشاط التحفيزي. وبناء على هذه الملاحظة، وقد اقترح أن نهج العلاجية الممكنة لمرض الزهايمر قد تنطوي على تحويل تفضيل بتكوين جزئي من IDE إلى التشكيل المفتوح ، وبالتالي زيادة تدهور Aβ، ومنع التجميع، و، من الناحية المثالية، ومنع فقدان الخلايا العصبية التي تؤدي إلى المرض الأعراض.و يقول العلماء أن المركب الجديد ( IDE inhibitor 1 ) يعتبر أكثر قوة و فعالية من مانعات إنزيم ( IDE ) بمقدار مليون مرة و لكنهم بحاجة لإجراء المزيد من التعديلات على المركب حتى يمكن استخدامه بشكل علاجي بالإنسان .و يضيف العلماء أن منع نشاط إنزيم ( IDE ) يسمح للأنسولين بالبقاء لفترة أطول بالجسم مما يساعد على إزالة الجلوكوز من الدم كما أن المركبات الجديدة تساعد على تطوير فئة جديدة من العقاقير لعلاج داء السكري و العديد من الأمراض المرتبطة باضطرابات الأنسولين حيث يرتبط الأنسولين بعدد كبير من العمليات مثل الذاكرة و المعرفة .

المراجع

  1. ↑ "Entrez Gene: IDE insulin-degrading enzyme". 
  2. ↑ Mirsky IA, Broh-Kahn RH (1949). "The inactivation of insulin by tissue extracts. I. The distribution and properties of insulin inactivating extracts (insulinase)". Arch Biochem. 20 (1): 1–9. PMID 18104389. 
  3. ↑ Affholter JA, Fried VA, Roth RA (1988). "Human insulin-degrading enzyme shares structural and functional homologies with E. coli protease III". Science. 242 (4884): 1415–8. PMID 3059494. doi:10.1126/science.3059494. 
  4. ↑ Wang DS, Dickson DW, Malter JS (2006). "beta-Amyloid Degradation and Alzheimer's Disease". J. Biomed. Biotechnol. 2006 (3): 58406. PMC 1559921Freely accessible. PMID 17047308. doi:10.1155/JBB/2006/58406. 
  5. ↑ Kurochkin IV, Goto S (1994). "Alzheimer's beta-amyloid peptide specifically interacts with and is degraded by insulin degrading enzyme". FEBS Lett. 345 (1): 33–7. PMID 8194595. doi:10.1016/0014-5793(94)00387-4. 
  6. ↑ Kerr ML, Small DH (2005). "Cytoplasmic domain of the beta-amyloid protein precursor of Alzheimer's disease: function, regulation of proteolysis, and implications for drug development". J. Neurosci. Res. 80 (2): 151–9. PMID 15672415. doi:10.1002/jnr.20408. 
  7. ↑ Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, Eckman CB, Tanzi RE, Selkoe DJ, Guenette S (2003). "Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (7): 4162–7. PMC 153065Freely accessible. PMID 12634421. doi:10.1073/pnas.0230450100. 
  8. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (1998). "Insulin degradation: progress and potential". Endocr. Rev. 19 (5): 608–24. PMID 9793760. doi:10.1210/er.19.5.608. 
  9. ↑ Lynch JA, George AM, Eisenhauer PB, Conn K, Gao W, Carreras I, Wells JM, McKee A, Ullman MD, Fine RE (2006). "Insulin degrading enzyme is localized predominantly at the cell surface of polarized and unpolarized human cerebrovascular endothelial cell cultures". J. Neurosci. Res. 83 (7): 1262–70. PMID 16511862. doi:10.1002/jnr.20809. 
  10. ↑ Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (2006). "Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism". Nature. 443 (7113): 870–4. PMID 17051221. doi:10.1038/nature05143. 

وصلات اضافية

قالب:Metalloendopeptidases

en:Insulin-degrading enzyme

مجلوبة من «http://www.arabsciencepedia.org/w/index.php?title=إنزيم_خفض_فاعلية_االأنسولين&oldid=33552»