مستقبلات غابا أ

مستقبلات غابا أ GABAA receptor

يعتبر الموقع النشط لمستقبلات GABA_A حمض الغاما-أمينوبيوتيريك موقع ارتباط للعديد من الأدوية مثل موسكيمول وجابوكسادول وبيكوسوللين.يحتوي البروتين أيضًا على مواقع تفارغية والتي تعدل من من نشاط تلك المستقبلات بصورة غير مباشرة. كما تعتبر تلك المواقع التفارغية وجهة ارتباط للعديد من الأدوية مثل البنزوديازيبين والغير بنزوديازيبينات والاسترويدات العصبية والباربتيورات والإيثانول ومواد التخدير المُستنشقة والبيكروتوكسين .

توجد مستقبلات غابا في جميع الكائنات الحية التي لديها جهاز عصبي. كما يمكن العثور عليها إلى حد محدود في الأنسجة غير العصبية. ونظرًا لتوزيعها على نطاق واسع داخل الجهاز العصبي في الثدييات فإنها تلعب دورًا في جميع وظائف الدماغ تقريبًا.

التركيب والوظيفة

رسم تخطيطي لبروتين مستقبلات غابا ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) الذي يوضح الوحدات الفرعية الخمسة مجتمعة والتي تشكل البروتين، مسام قناة الكلوريد، وموقعي الربط النشطين في α1 و β2، وموقع ارتباط البنزوديازيبين.

الوحدات الفرعية

مستقبلات غابا هي أعضاء في عائلة "CYS-LOOP" الكبيرة المرتبطة بشكل كبير ب المستقبلات الأيونوتروبية والتي تشمل أيضا مستقبلات الأسيتيل كولين، مستقبلات الجلايسين، ومستقبلات 5HT3. توجد هناك العديد من الأشكال الإسوية للوحدات الفرعية لمستقبل GABA_A، والتي تحدد تقارب المستقبلات، وانفتاح القنوات، والتوصيل وغيرها من الخصائص.

توجد الوحدات في البشر كالآتي:

• ست وحدات من النوعα subunits (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6)
• ثلاث وحدات β (GABRB1 GABRB2, GABRB3
• ثلاث وحدات γ (GABRG1 GABRG2, GABRG3
• بالإضافة إلى δ (GABRD), an ε (GABRE)و a π (GABRP) و a θ (GABRQ)

كما توجد هناك ثلاث مستقبلات تحتوي على وحدات فرعية ρ GABRR1, GABRR2, GABRR3؛ ومع ذلك لا يتم ذكر مثل تلك الوحدات مع مستقبلات GABA المذكورة بالأعلى، لكنها تتجانس مكونةً مستقبلات GABA_A-ρ ( كانت تُسمى فيما مضى مستقبلات GABA_C، لكن تم إهمال هذه التسمية حاليًا).

يمكن أن تتججد خمس وحدت فرعية بطرق شتى لتكوين قناة GABA_A. إذ أن الحد الأدنى لتكوين قناة GABA أيونية أن تحتوي على وحدتي α و β. لكن النوع الشائع من المستقبلات الموجودة في المخ هو نلك التي تحتوي على وحدتي α ووحدتي β ووحدة γ (α₁β₂γ₂). يمكن للمستقبل أن يرتبط بجزيئين من حمض الغاما-أمينوبيوتيريك، بين وحدتي α و β.

الربيطات

تم العثور على العديد من الربيطات التي ترتبط بمستقبلات GABA بخلاف حمض الغاما-أمينوبيوتيريك وتحدث ثأثير مستقل بها. يكن للربيطة أن تمتكل خاصية أو أكثر من تلك الأنواع والتي لسوء الحظ دائمًا ما تخطيء المؤلفات في التمييز بين تلك الأنواع.

الأنواع

• الناهضة والمناهضة: ترتبط بالموقع الرئيسي للمستقبلات (الموقع الذي يربط به حمض الغاما-أمينوبيوتيريك عادةً، وُيشار إليه أيضا باسم "الموقع النشط" أو " الموقع الناهض"). تنشط الناهضات المستقبلات، مما يؤدي إلى زيادة توصيل الكلوريد. وعلى الرغم من عدم وجود تأثير مستقل للمناهضات، إلا أنها تتنافس مع حمض الغاما-أمينوبيوتيريك للالرتباط بالمستقبلات وبالتالي تمنع عملها، مما يؤدي إلى انخفاض توصيل الكلوريد.
• الناهضات الغير المباشرة: ترتبط تلك الناهضات بالمواقع الفرعية على المستقبلات وتفعل المستقبلات في غياب الارتباط بالموقع الرئيسي "النشط".
• المعدلات الغير مباشرة الأولية: ترتبط تلك الناهضات بالمواقع الفرعية على المستقبلات محدثةً تأثير إيجابي أو سلبي أو تعادلي، مما يؤدي إلى زيادة كفاءة الموقع الرئيسي للارتباط فيترتب على ذلك ارتفاع أو انخفاض توصيل الكلوريد. لا تؤثر الناهضات الغير مباشرة الثانوية على التوثيل لكنها تشغل مواقع الارتباط فقظ.
• المعدلات الغير مباشرة الثانوية: ترتبط تلك الناهضات بالموقع الفرعي على المستقبلات وتعدل من تاثير الناهضات الغير مباشرة الأولية.
• مضادات انفتاح القنوات: تُطيل من فترة ارتباط الربيطة بالمستقبل، وتنشيط حركية واندفاع أيونات الكلوريد في صورة تعتمد على الحساسية لتلك الأيونات.
• مضادات القنوات الغير تنافسية: ترتبط عند أو بالقرب من منتصف البوابة وتمنع توصيل الكلوريد من خلال القناة الأيونية.

التأثير

دائمًا ما تتمتع الربيطات التي تساهم في تنشيط المستقبلات بخواص مضادات القلق ومضادات الاختلاج وفقدان الذاكرة والمهدئات والمنومات والابتهاج ومرخيات العضلات. بعض الأدوية مثل الموسكيمول قد تتمتع بخواص الهلوسة. بينما تتمتع الربيطات التي تعمل على تثبيط المستقبلات بالخواص المغايرة، مثل الإصابة بالقلق والاختلاج. تجرى بعض البحوث حول التأثيرات المنشطة للذهن للمؤثرات الانتقائية الغير مباشرة مثل α₅IA بالإضافة إلى علاج الآثار الجانبية الغير مرغوب فيها للأدوية المحفزة من نشاط حمض الغاما-أمينوبيوتيريك.