حمض أسيتوهيدروكساميك

حمض أسيتوهيدروكساميك

Systematic (IUPAC) name
ethanehydroxamic acid
Clinical data
AHFS/Drugs.com	Consumer Drug Information
Pregnancy cat.	?
Legal status	?
Identifiers
CAS number	546-88-3 Y
ATC code	G04BX03
PubChem	CID 1990
DrugBank	DB00551
ChemSpider	1913 Y
UNII	4RZ82L2GY5 Y
KEGG	D00220 Y
ChEBI	CHEBI:49029 Y
ChEMBL	CHEMBL734 Y
Chemical data
Formula	C2H5NO2
Mol. mass	75.0666 g/mol
SMILES O=C(NO)C
InChI InChI=1S/C2H5NO2/c1-2(4)3-5/h5H,1H3,(H,3,4) Y Key:RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N Y
Y (what is this?)  (verify)

حمض أسيتوهيدروكساميك Acetohydroxamic acid

الوصف

حمض أسيتوهيدروكساميك (AHA) هو مشتق صنعي ثابت من الهيدروكسيلامين وأسيتات الإيثيل. صيغته الجزيئية قريبة لليوريا. يوصف على أنه حمضي ضعيف, عالي الذوبان في الماء وممخلب للمعادن ولاسيما الحديد. الوزن الجزيئي 75.068. له pKa تقدر ب 9.32 ودرجة انصهار 89-91° C. هو مثبط لليورياز, يتواجد بشكل مضغوطات 250ملغ.

الصيدلة السريرية

يثبط ال AHA أنزيم اليورياز الجرثومي بشكل عكوس, وبالتالي يثبط حلمهة اليوريا وإنتاج الأمونيا في بول المصابين ب urea-splitting organisms. إن خفض مستوى اليوريا والpH يعزز من فاعلية العوامل المضادة للبكتيريا والسماح بزيادة معدل الشفاء من الإصابات.

يمتص AHA جيدا من الجهاز الهضمي بعد تناوله عن طريق الفم؛ تظهر قمة مستويات الدم من 0،25-1 ساعة بعد الجرعة. يتوزع في أنحاء الجسم عن طريق ماءه ومن غير المعروف ارتباطه بأي نوع من الأنسجة. AHA يتمخلب مع الحديد الغذائي داخل القناة الهضمية. قد يتداخل الفعل هذا مع امتصاص ال AHA ومع الحديد. ينبغي أن يعالج فقر الدم ناقص الصباغ المصاحب بالحديد المعطى عن طريق العضل.

في القوارض, مصير مستقلب الAHA معروف جيدا, 55% يطرح عن طريق البول بشكل غير متغير. 25% يطرح بشكل أسيتاميد أو أسيتات, 7% يطرح عن طريق الرئات بشكل ثاني أوكسد الكربون. أقل من 1% يطرح في البراز. تقريا 5% من الجرعة المعطاة تعد مفقودة.

في القوارض، يُظهر AHA تغيراً في الحركية الدوائية متعلقاً بالجرعة؛ بزيادة الجرعة يكون هناك زيادة في نصف العمر وزيادة في النسبة المئوية للجرعة المُدخلة التي تُستعاد في البول كـ AHA غير متغير.

تكون الحركية الدوائية عند الإنسان مماثلة بشكل عام للقوارض بما في ذلك الزيادة في نصف العمر المتعلقة بالجرعة، لكنها لا توصف كما عند القوارض. يتم طرح (36-65%) من الجرعة الفموية بشكل غير متغير في البول.

إن الـ AHA غير المتغير في البول هو الذي يعطي التأثير العلاجي، لكن تركيز AHA المحدد الضروري لتثبيط اليورياز غير موصوف بشكل كامل.

ويمكن الحصول على فوائد علاجية من تركيزات منخفضة تصل إلى 8 ميكروغرام / مل، ومن المتوقع تركيزات أعلى (أي 30 ميكروغرام / مل) لتوفير تثبيط أكثر اكتمالا لليورياز. نصف عمر AHAالبلازمي حوالي 5-10 ساعات في المرضى مع وظيفة كلى طبيعية ويستغرق وقتا طويلا في المرضى الذين يعانون من انخفاض في وظائف الكلى.

تم تقييم حمض أسيتوهيدروكساميك سريرياً عند المرضى الذين يعانون من الإصابات البولية المجزئة لليوريا، وكثيراً ما يكون مصحوباً بمرض الحصى الستروفيتية، التي كانت معنّدة على الأشكال الأخرى من التدابير الطبية والجراحية. في هذه التجارب السريرية، قام AHA بخفض الأمونيا البولي المرتفع بشكل مرضي ومستويات الـ pH التي تنتج من حلمهة اليوريا بأنزيم اليورياز.

لا يحمضن AHA البول بشكل مباشر ولا يملك تأثير مضاد جرثومي مباشر. وتمت الإشارة إلى الفائدة من تقليل مستوى الأمونيا وإنقاص الـ pH البولي في تجربة سريرية وحيدة (لم تُكرّر بعد) وفيها تثبيط اليورياز: 1) سمح بعلاج مضاد للجراثيم ناجح لإصابات البروتيوس المجزئ لليوريا بعد الاستئصال الجراحي للحصى الستروفيتية عند المرضى الذين لم يُشفوا لثلاثة أشهر من العلاج المضاد الجرثومي لوحده، 2) خفض معدل النمو الحصوي عند المرضى الذين لم يكونوا مرشحين لاستئصال جراحي للحصى.

الاستطبابات والاستعمال

يوصف حمض أسيتوهيدروكساميك كعلاج مساعد في المرضى الذين يعانون من عدوى المسالك البولية بالبكتريا القادرة على شطر اليوريا المزمنة. ويهدف AHA لتقليل الأمونيا البولية والقلوية، ولكنه لا ينبغي أن يستخدم بدلا من العلاج الجراحي (للمرضى الذين يعانون من الحصى) أو العلاجات المضادة للميكروبات.

العلاج طويل الأمد بال AHA قد يكون له ما يبرره للحفاظ على تثبيط اليورياز طالما العدوى بالجراثيم القادرة على شطر اليوريا موجودة. تجربة ال AHA لا تتجاوز ال 7 سنوات. ينبغي توزيع حزمة ادخال المريض إلى المرضى الذين يأخذون ال AHA.

مضادات الاستطباب

لا ينبغي أن يستخدم حمض أسيتوهيدروكساميك عند:

• المرضى الذين حالتهم الفيزيائية أو مرضهم قابل للتعديل بالجراحة النهائية والعوامل المضادة للجراثيم المناسبة.
• المرضى الذين لديهم بول مصاب بكائنات حية غير منتجةلليوياز.
• المرضى المصابين بالتهاب مسالك بولية يمكن التحكم به بعوامل مضادة للجراثيم خاصة نوعية الاستنبات.
• المرضى الذين لديهم وظيفة كلوية ضعيفة (مستوى الكرياتينين المصلي أكثر من ٢.٥ ملغ/دسل و/أو تصفية الكرياتينين أقل من ٢٠ مل/ دقيقة.)
• المرضى النساء اللواتي لم يثبتن الطريقة المرضية لمنع الحمل.
• المرضى الحوامل.

قد يسبب حمض أسيتوهيدروكساميك ضررا على الجنين عندما يعطى للمرأة الحامل. يملك ال AHA قدرة ماسخة (المتخلّفين و / أو تعجّر الساق الخلفية في جرعة 750 ملغ / كغ وما فوق واختراج الدماغ والتهاب الدماغ في جرعة 1،500 ملغ / كلغ) وذلك عندما تعطى للفئران في الغشاء البريتواني. إن AHA مضاد استطباب في النساء الحوامل أو اللواتي قد تصبحن حواملا.

إذا استخدم هذا الدواء خلال الحمل أو إذا أصبحت المريضة حاملأ خلال تناول هذا الدواء.فإنه يجب إعلام المريضة بالمخاطر المحتملة على الجنين.

تحذيرات

حدث فقر دم انحلالي سلبي كومبس في المرضى الذين يتناولون الـAHA. لازَمَ اضطراب الجهاز الهضمي الذي يتميز بالغثيان، الإقياء، فقدان الشهية والشعور بالتوعك المعمم أكثر الأشكال حدةً من فقر الدم الانحلالي. حوالي 15 % من المرضى الذين يتناولون الـ AHA كان لديهم فقط الموجودات المخبرية لفقر الدم. ومع ذلك، معظم المرضى طوّروا كثرة الشبكيات بشكل معتدل.

وقد عادت ردود الفعل غير المرغوب بها إلى الطبيعي بعد وقف العلاج. يُنصح بتعداد الدم الكامل، بما في ذلك تعداد الشبكيات بعد أسبوعين من العلاج. إذا كان تعداد الشبكيات يتجاوز الـ 6%، يجب أن تُعتمد جرعة مخفضة. يُنصح بتعداد الدم الكامل و تعداد الشبكيات على فترات ثلاثة أشهر لمدة العلاج.

احتياطات

عام

تأثيرات الدموية: لقد تم تثبيط نقي العظم (الكريات البيض، فقر الدم، وقلة الصفيحات thrombocytopenia) في حيوانات التجربة عند تلقي جرعات كبيرة من AHA، ولكن لم يشاهد ذلك في الإنسان حتى الآن. AHA هو مثبط معروف لاصطناع الحمض النووي الدنا وممخلب أيضا للمعادن ولا سيما الحديد.

التأثير الكابح في نقي العظم غالبا ما له علاقة بقدرته على تثبيط اصطناع الدنا, ولكن يمكن أن يكون فقر الدم مرتبط أيضا باستنفاذ مخازن الحديد. حتى اليوم, كان الأثر السريري الملاحظ هو انحلال الدم, مع انخفاض في خلايا الدم الحمراء والهيموغلوبين والهيماتوكريت. لم يتم ملاحظة أي شذوذ في الصفيحات الدموية أو خلايا الدم البيضاء. ومع ذلك, ينصح بالمراقبة السريرية للكريات البيضاء والصفيحات.

مراقبة وظائف الكبد

لم يتم الإبلاغ عن شذوذ في وظائف الكبد حتى الآن. ومع ذلك، تسبب مشتق كلورو البنزين من حمض أسيتوهيدروكساميك ضعف ملحوظ في الكبد وذلك في دراسة غير ذات صلة. ولذلك، فمن المستحسن إجراء مراقبة وثيقة لوظائف الكبد.

الاستخدام في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي: بما أن طريق الإطراح الأولي للAHA يتم عن طريق الكلى، ينبغي أن مراقبة المرضى الذين يعانون من ضعف كبير في وظيفة الكلى عن كثب، وربما تكون هناك حاجة لتخفيض الجرعة اليومية لتفادي تراكم الدواء الزائد.

التداخلات الدوائية

لقد استُخدم حمض الأسيتوهدروكساميك بالمشاركة مع الأنسولين أو الصادات الحيوية الفموية و الحقنية أو العوامل البروجسترونية .

لم يتم ملاحظة تداخلات سريرية مميزة لكن بالتجارب السريرية الأكثر اتساعاً لُوحِظ أنه يجب استخدام هذا الحمض بحذر لدى المرضى الذين يتلقون عوامل علاجية أخرى حيث أدى تناول حمض الأسيتوهدروكساميك مع المشروبات الكحولية لظهور الطفح الجلدي .

حمض الأسيتوهدروكساميك من العوامل الممخلبة للمعادن الثقيلة لاسيما الحديد لذا قد يتناقص امتصاص الحديد و حمض الأسيتوهدروكساميك من لمعة الأمعاء عندما يُؤخذان بالمشاركة مع بعضهما .

عندما يُستطب إعطاء الحديد نختار منتج الحديد للحقن العضلي .

الخواص المسرطنة و المُطفِّرة و المضعفة للخصوبة

لم تُجرَ الدراسات طويلة الأمد على الحيوانات التي تُساعد في تحديد إمكانية الإصابة بالسرطان لدى المعالجة بحمض الأسيتو أسيتيك . لقد سبَّب مستقلب حمض الأسيتو هدروكساميك و الذي يُدعى الأسيتاميد سرطان الخلايا الكبدية لدى الجرذان بجرعات أكبر ب 1500 مرة من جرعة الإنسان . و هو سام للخلايا و قد أظهر خواص مطفرة في اختبار أمز ( Ames test ) .

الحمل

الحمل قسم X.

المرضعات

ليس معروفاً فيما إذا كان AHA يُفرَز في في الحليب البشري.

لأن الكثير من الأدوية تُطرح في الحليب البشري، وبسبب احتمالات ردود فعل سلبية خطيرة عند الأطفال الرضع بسبب AHA، ينبغي اتخاذ قرار بوقف الإرضاع أو الدواء، مع الأخذ بعين الاعتبار أهمية الدواء لصالح الأم.

الاستخدام عند الأطفال

يمكن للأطفال الذين يعانون من إنتان المسالك البولية المزمن المستعصي المجزِّئ لليوريا أن يستفيدوا من العلاج بـ AHA. ومع ذلك، لم تتم إقامة دراسات تفصيلية تتضمن الجرعة والفترات بين الجرعات عند الأطفال.

قد يتحمل الأطفال جرعة بمقدار 10 ملغ/كغ/يوم , تُقسم على جرعتين أو ثلاثة , و ذلك بشكل مُرضٍ لمدة قد تصل لسنة واحدة و يجب إجراء مراقبة دقيقة لهؤلاء المرضى .

ردود الفعل السلبية

التجارب مع AHA محدودة. تمت معالجة حوالي 150 مريضاً، معظمهم لفترات أكثر من سنة.

حصلت ردود الفعل السلبية عند ما يصل إلى 30% من المرضى الذين يتلقون AHA. في بعض الحالات كانت ردود الفعل عَرَضية؛ في حالات أخرى فقط تمت ملاحظة تبدلات في المتغيرات المخبرية.

يبدو أن ردود الفعل السلبية أكثر انتشاراً عند مرضى التهاب الوريد الخثاري أو الخثار الوريدي الموجودة مسبقاً و/أو عند المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي بدرجات متقدمة.

تكون مخاطر ردود الفعل السلبية عالية خلال السنة الأولى من العلاج. لا يبدو العلاج المزمن متزايد المخاطر ولا متزايد في حدة ردود الفعل السلبية.

لقد تم الإبلاغ عن ردود الفعل التالية: ردود فعل متعلقة بالجهاز العصبي: تم الإبلاغ عن صداع خفيف على نحو مشترك (حوالي 30%) خلال أول 48 ساعة من العلاج. هذا الصداع خفيف، متجاوب مع المسكنات الفموية من نمط الساليسيلات، وعادة ما يزول تلقائياً.

لم يكن الصداع مرتبطاً بدوار أو طنين أو شذوذ بصرية أو سمعية. كما تم الإبلاغ عن ارتعاش وعصبية.

المعدية المعوية : تحدث الأعراض المعدية المعوية ,الغثيان ,الإقياء ,القهم ( نقص الشهية ),و التوعك لدى 20- 25 % من المرضى . تكون الأعراض لدى أغلب المرضى خفيفة , عابرة ,و لا تؤدي لإيقاف المعالجة . ما يُقارب 3% من المرضى يتطور لديهم فقر دم انحلالي بشدة كافية ليتم إيقاف المعالجة و العديد من هؤلاء المرضى تظهر لديهم أعراض انزعاج معدي معوي .

الدموية : ما يُقارب 15% من المرضى تظهر لديهم نتائج مخبرية مميزة لفقر الدم الانحلالي . الأكثر شيوعاً هو تحلل خفيف للشبكيات الدموية دون وجود لفقر الدم . يُصاحب هذه النتائج المخبرية أحياناً أعراض جهازية مثل التوعك و البلادة و التعب و أعراض معدية معوية .

تتحسن الأعراض و النتائج المخبرية بعد إيقاف المعالجة بحمض الأسيتو هدروكساميك أسيد . الشذوذات الدموية هي الأكثر شيوعاً لدى المرضى المصابين بفشل كلوي متقدم

الأمراض الجلدية

حدثت بقع من الطفح الجلدي غير الحاكة في الأطراف العلوية وعلى وجه العديد من المرضى الذين يتناولون AHA لمدة زمنية طويلة ،وأحياناً عند من يتناولون AHA بالتزامن مع المشروبات الكحولية، ولكن أيضاً ظهرت الحالة في عدد قليل من المرضى في حالة عدم استهلاك الكحول. الطفح عادة يظهر 30-45 دقيقة بعد تناول المشروبات الكحولية، لكن المميز فيه أنه يختفي مميز عفويا خلال 30-60 دقيقة.

قد يترافق الطفح مع إحساس عام من الدفء. عند بعض المرضى يكون الطفح شديداً بما فيه الكفاية لتبرير التوقف عن العلاج، ولكن معظم المرضى واصلوا العلاج متجنبين الكحول أو مستخدمين كميات أقل منه. تم تسجيل حالات تساقط شعر عند مرضى يتناولون AHA.

الجهاز القلبي الوعائي

لقد حدث التهاب وريدي سطحي في الأطراف السفلية في العديد من المرضى الموضوعين على ال AHA خلال (المرحلة الثانية) من التجارب السريرية في وقت مبكر. العديد من المرضى المصابين تعرض لنوبات التهاب الوريد قبل العلاج. مريض واحد تطور لديه خثار وريدي عميق في الأطراف السفلية والإصابات المرتبطة بها إلى أعلى الفخذ.

الجهاز التنفسي

لم يتم الإبلاغ عن أية أعراض. تم مشاهدة الأدلة الشعاعية من الصمات الرئوية الصغيرة في ثلاثة مرضى بالالتهاب الوريدي في الساقين السفلى.

الطب النفسي

قد لوحظت حالات متل الاكتئاب، والقلق، والعصبية، والارتعاش في حوالي 20٪ من المرضى الذين يتناولون AHA. في معظم المرضى كانت الأعراض خفيفة وعابرة، ولكن في حوالي 6٪ من المرضى كانت الأعراض مؤلمة بما فيه الكفاية لتبرير انقطاع أو التوقف عن العلاج.

الجرعة الزائدة

لم يحدث فرط الجرعة المتعمد الحاد في الرجل، ولكن من المتوقع أن تحفز الأعراض التالية:

• فقدان الشهية.
• الشعور بالضيق والخمول.
• تضاؤل الشعور بالراحة.
• الارتعاش.
• والقلق.
• الغثيان والقيء.
• ومن المرجح أن تشمل النتائج المختبرية على زيادة في عدد الخلايا الشبكية ورد فعل انحلالي حاد يتطلب العلاج بالمستشفيات, علاج الأعراض، وربما نقل الدم. ينبغي توقع انخفاض مصاحب في الصفائح الدموية و/أو خلايا الدم البيضاء.

• في بعض الأحيان يحدث في بعض المرضى انحلال دم مع انخفاض في وظائف الكلى وذلك في الجرعات الزائدة الأكثر اعتدالا وهذا ما يحدث بعد عدة أسابيع أو اشهر من الاستمرار بالعلاج. إن معدل الوفاة النصفي LD 50 لل AHA في الحيوانات هو 4.8ملغ/كغ.

العلاج الموصى به لرد الفعل الناتج عن الجرعة الزائدة يتألف من:

1. وقف العلاج بالدواء.
2. الرصد الدقيق للحالة الدموية.
3. علاج الأعراض.
4. عمليات نقل الدم كما تقتضيه الظروف السريرية. هذا الدواء هو على الارجح له خواص التحال dialyzable، ولكن لم يتم اختباره سريريا.

الجرعة وطريقة الاستعمال

ينبغي أن يعطى AHA فمويا، حبة واحدة 3-4 مرات في اليوم في ما يعد مجموع الجرعة اليومية المؤلفة من 10-15 ملغ / كغ / يوم . الجرعة الموصى بها هي بدءا من 12 ملغ / كغ / يوم ، وتعطى في فترات عبارة عن 6-8 ساعة في الوقت الذي تكون المعدة فيه فارغة. يجب أن يكون الحد الأقصى للجرعة اليومية لا يزيد عن 1.5 غرام ، بغض النظر عن وزن الجسم .

ينبغي خفض الجرعة في المرضى الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى. وينبغي على المرضى الذين لديهم تراكيز كرياتينين مصلية أكبر من 1.8 ملغ / ديسيلتر عدم أخذ أكثر من 1.0 غرام/ يوم ، وينبغي أن تكون جرعات مثل هؤلاء المرضى على فترات 12 ساعة. قد نضطر أيضا لإجراء المزيد من التخفيضات في الجرعة لمنع تراكم تركيزات سامة في الدم غير مرغوب فيها. ينبغي وجود بيانات كافية لوصف دقيق للجرعة المثلى و/أو فاصل الجرعة في المرضى الذين يعانون من درجات متوسطة من القصور الكلوي.

المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي المتقدم (أي الكرياتينين المصلي أكثر من 2.5 مغ / دل) يجب ألا تتم معالجتهم مع AHA. يبدو أن خطر تراكم مستويات الدم السامة من AHA أكبر من فرص الحصول على تأثير مفيد في مثل هؤلاء المرضى.

في الأطفال يوصى بجرعة أولية من 10 ملغ / كغ / يوم. ينصح بالمراقبة الدقيقة لحالة المريض السريرية ووضع الحالة الدموية. قد تكون هناك حاجة تعديل الجرعة إلى مستويات أعلى أو أقل للحصول على تأثير علاجي أمثل و / أو للحد من خطر الآثار الجانبية.

معلومات المرضى

يرجى قراءة هذه المعلومات قبل استخدام هذا الدواء.

معلومات عامة: لقد كان معروفاً لسنوات عديدة أن عدوى المسالك البولية يمكن أن تسبب تشكل الحصى البولية. عندما تتشكل هذه الحصى، يتم حصر الجراثيم في الحصى. تسبب الجراثيم المحصورة نموّ الحصى، وتحمي الحصى الجراثيم من المضادات الحيوية. يسعى الاستئصال الجراحي للحصى لتحطيم هذه الحلقة المفرغة - بنجاح مرات عديدة.

ومع ذلك، إذا استمرت العدوى أو إذا استمرت فُتات حصيّة صغيرة، عندها سيكون هناك خطر متزايد من ظهور جديد للحصى. يمكن أن تسبب العمليات المتعددة لإزالة الحصى تلفاً وتندباً في الكلى. في بعض الحالات قد يكون استئصال الكلية ضرورياً.

في بعض الحالات يمكن أن تتشكل الحصى في البداية كنتيجة لأسباب غير مُعدية (كالاستقلاب). إذا أصيبت الحصى الاستقلابية بعدوى، عندها يمكن أن تنمو ”حصى مُعدية“ في ”الحصى الاستقلابية“. سوف يحدد تحليل الحصى و/أو الاختبارات البيوكيميائية عادةً أية عوامل هي الموجودة.

وقد عرفت الفحوص التجريبية أنزيماً يدعى اليورياز والذي يُنتج من قبل بعض (لكن ليس كل) الجراثيم. يتفاعل اليورياز مع البول لينتج أمونيا. تغيِِّر الأمونيا حموضة البول وتغيُّر الحموضة يشجع تشكيل الحصى.

يثبط LITHOSTAT® (acetohydroxamic acid) اليورياز، ولذلك يقلل أمونيا البول. حسن الـ LITHOSTAT® في بعض المشاهدات من فعالية المضادات الحيوية مما جعل ضبط الإنتان البولي أسهل.

المصدر

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=6660b616-a82d-9109-19ce-2bdf9747acea