بروجستيرون
| د. محمد ديار بكرلي |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
البروجسترون
مقدمة وتعريف
البروجسترون هو الطليعة الأكثر أهمية في الجسم، هو ناهض لمستقبلات البروجسترون الغشائية الأكثر حداثة والتي اكتشفت مؤخراً، وكذلك يعمل كلجين لمستقبل PGRMC1، ومن المعروف أيضاً أن هرمون البروجستيرون هو مناهض لمستقبلات سيغما σ 1 ، ومتغاير ألوستيري سلبي على مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين، ومضاد قوي لمستقبلات القشرانيات المعدنية.
التأثيرات الفيزيولوجية
- البروجيسترون يمنع نشاط MR عبر ارتباطه بالمستقبل وألفته التي تتجاوز ألفة الألدوستيرون والقشرانيات السكرية مثل الكورتيزول.
- يقلل البروجسترون فعالية مضادات القشرانيات المعدنية، مثل بيلة الصوديوم بالتراكيز الفيزيولوجية.
- يرتبط هرمون البروجستيرون مع مستقبلات القشرانيات السكرية (GR) ويعمل كناهض جزئي لها، وإن كان مع فعالية منخفضة جداً.
- ويتصرف البروجسترون بشكل غير مباشر كمتغاير ألوستيري إيجابي لمستقبل GABA
- البروجستيرون وبعض مستقلباته، مثل 5β-ديهيدروبروجيستيرون، هي منبهات مستقبلات بريغنان X (PXR)، وإن كان ضعيف.
- كذلك فإن البروجستيرون ينشّط العديد من أنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية مثل CYP3A4 خاصةً خلال الحمل مع التراكيز التي تكون أعلى من المعدل الطبيعي وقد وجد أن النساء في سن اليأس لديهم نشاط أكبر CYP3A4 بالنسبة للرجال والنساء بعد سن اليأس، وقد تم الاستدلال على أن هذا قد يكون راجعاً إلى ارتفاع مستويات هرمون البروجستيرون الموجودة في النساء قبل انقطاع الطمث.
- البروجستيرون يعدّل فعالية CATSPER (قنوات كاتيونية (نطفوية) ويعدّل فعالية قنوات الكالسيوم المرتبطة بالفولتاج في الوقت الذي يُطلق فيه البروجستيرون من البويضات يمكن للنطاف أن تستخدمه كإشارة مرجعية للتوجه نحو البيضة وبذلك يمكن اعتباره عامل جذب كيميائي.
التآزر مع الاستروجين
البروجسترون لديه العديد من الآثار الفيزيولوجية التي يتم زيادة تأثيرها بوجود هرمون الأستروجين. حيث يقوم الأستروجين من خلال مستقبلات هرمون الاستروجين (ERS)بالحث على التعبير عن PR،وكمثال على ذلك: أنسجة الثدي، حيث يسمح هرمون الأستروجين لهرمون البروجستيرون بالتواسط في تطور الثدي ونموه.
التداخل مع الألدوستيرون
المستويات المرتفعة من هرمون البروجستيرون تقلل من فعالية الألدستيرون في الاحتفاظ بالصوديوم، مما يؤدى إلى زيادة في بيلة الصوديوم وانخفاض في حجم السائل خارج الخلوي، من ناحية أخرى، يرتبط مع زيادة مؤقتة في الاحتفاظ الصوديوم (انخفاض بيلة الصوديوم، مع زيادة في حجم السائل خارج الخلية) بسبب الزيادة التعويضية في إنتاج الألدوستيرون.
التأثيرات الفيزيولوجية التناسلية
البروجستيرون له آثار رئيسية عن طريق الإشارات غير الجينية على الحيوانات المنوية البشرية لأنها تهاجر من خلال المسالك الأنثوية قبل حدوث الإخصاب.
ويسمى البروجسترون أحياناً "هرمون الحمل"، حيث يقوم بالعديد من الأدوار المتعلقة بتطور الجنين:
- يحول البروجستيرون بطانة الرحم إلى مرحلة إفرازية لتهيئته للحمل. وفي الوقت نفسه يؤثر هرمون البروجسترون على ظهارة المهبل ومخاط عنق الرحم، مما يجعلها سميكة وغير قابلة للاختراق من قبل الحيوانات المنوية.
- إذا لم يحدث الحمل، فإن مستويات هرمون البروجستيرون تنخفض، مما يؤدي للحيض.وهو عبارة عن نزيف طبيعي ناتج عن انسحاب هرمون البروجستيرون وعدم تطور الجسم الأصفر، وكذلك قد تكون مستويات هرمون البروجستيرون منخفضة، مما يؤدي إلى نزيف رحمي من غير إباضة.
- أثناء التعشيش الحمل، يبدو أن هرمون البروجستيرون يقلل من الاستجابة المناعية مما يسمح بقبول الحمل.
- يقلل البروجستيرون من انقباض العضلات الملساء في الرحم.
- يمنع هرمون البروجستيرون عملية الإرضاع خلال فترة الحمل. وبذلك فإن انخفاض مستويات البروجستيرون بعد الولادة هو من المحفزات لإنتاج الحليب.
- يساعد انخفاض مستويات البروجستيرون في تسهيل عملية المخاض في بدايتها.
- يُستقلب البروجستيرون المشيمي عند الجنين لإنتاج الستيروئيدات الكظرية.
تأثيراته في الثديين
تطور لوبولفيولار (Lobuloalveolar)
البروجسترون يلعب دوراً هاماً في نمو الثدي لدى النساء. جنباً إلى جنب مع البرولاكتين، فإنه يتوسط نضج لوبولوالفيولار من الغدة الثدية خلال فترة الحمل للسماح بإنتاج الحليب وبالتالي الرضاعة.
الأستروجين يحرض التعبير عن PR في أنسجة الثدي، وبالتالي يعتمد البروجستيرون على هرمون الأستيروجين في تطور لوبولفيولار وقد تبين أنه [81] هو الوسيط الحاسم لنضج لوبولوالفيولار الناجم عن هرمون البروجستيرون.
تطور القناة
على الرغم من أن هرمون البروجستيرون، يعتبر الوسيط الرئيسي لتطوير القناة الثدية إلى حد أقل بكثير من هرمون الاستروجين، وذلك (عن طريق ERα)، لكنه يشارك أيضاً إلى حدا ما في تطويرها.
حيث يعمل البروجستيرون بشكل أساسي عن طريق تحريض التعبير عن أمفيريجولين (amphiregulin)، وهو عامل النمو يحرض الأستروجين التعبير عنه في عملية تطوير القناة.
خطر تطور سرطان الثدي
لم يتضح تماماً حول تأثير البروجستيرون على سرطان الثدي، لكنه يشارك في الفيزيولوجيا المرضية لحدوثه.
صحة الجلد
تم الكشف عن مستقبلات هرمون الأستيروجين، وكذلك مستقبلات البروجستيرون في الجلد، بما في ذلك في الخلايا الكيراتينية s والألياف عند انقطاع الطمث (سن اليأس) وبعده.
يؤدي انخفاض مستويات الهرمون الجنسي الانثوي إلى ضمور، وترقق، وزيادة التجاعيد في الجلد وانخفاض مرونته وقوته.
هذه التغيرات الجلدية تسرع شيخوخة الجلد (وهي نتيجة لانخفاض محتوى الكولاجين، والاختلاف الظاهري لخلايا البشرة، وانخفاض المادة الخلالية بين ألياف الجلد، وقلة الشعيرات الدموية وتدفق الدم). كما يصبح الجلد أكثر جفافاً في سن اليأس وبعده، ويرجع ذلك إلى انخفاض الليبيدات السطحية (إنتاج الزهم) ونقص ترطيب الجلد. جنباً إلى جنب مع الشيخوخة، فإن نقص هرمون الأستروجين في سن اليأس هي واحدة من العوامل الرئيسية الثلاثة التي تؤثر في شيخوخة الجلد.
النشاط الجنسي
يظهر البروجسترون ومستقلباته الستيروئيدية العصبية الفعالة أهمية في النشاط الجنسي عند النساء.
الجهاز العصبي
ينتمي البروجسترون – مثل بريغنينولون وديهيدروبياندروستيرون (DHEA) - إلى مجموعة هامة من المنشطات الذاتية تسمى الستيروئيدات العصبية، ويمكن استقلابه في جميع أجزاء الجهاز العصبي المركزي.
تلف الدماغ
أظهرت الدراسات أن هرمون البروجستيرون يدعم التطور الطبيعي للخلايا العصبية في الدماغ، وكذلك له تأثير وقائي على أنسجة المخ التالفة. وقد لوحظ في النماذج الحيوانية انخفاض نسبة الإصابات الدماغية لدى الإناث، وقد تم افتراض هذا الأثر الوقائي بأنه ناجم عن زيادة مستويات هرمون الأستروجين والبروجستيرون في لديهن.
الآلية المقترحة
الآلية الوقائية للبروجستيرون قد تكون الحد من الالتهاب الذي يلي صدمة الدماغ والنزف.
ويعتقد أن الضرر الناجم عن إصابات الدماغ ناجم جزئياً عن الاستقطاب الشامل، مما يؤدي إلى الإثارة السمية. والطريقة الوحيدة التي يساعد بها البروجستيرون على تخفيف بعض من هذه السمية هي عن طريق حجب قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد مما يؤدي إلى إطلاق الناقل العصبي. وهناك طريقة أخرى للحد من السمية والإثارة هي عن طريق تنظيم غابا A، (حيث تعتبر الأخير مستقبلات عصبية مثبطة واسعة الانتشار).
كما ثبت أن البروجسترون يمنع موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية، وهو نتيجة مشتركة لإصابات الدماغ. وذلك عن طريق تثبيط الأنزيمات المشاركة في مسار موت الخلايا المبرمج وخاصة الميتوكوندريا، مثل تنشيط كاسباس 3 والسيتوكروم ج.
الإدمان
- يعزز البروجستيرون وظيفة مستقبلات السيروتونين في الدماغ، وبالتالي فإن زيادة أو عجز البروجستيرون يؤدي إلى مشاكل عصبية كيميائية مهمة وخطيرة وهذا يفسر لماذا يلجأ بعض الناس إلى المواد التي تعزز نشاط السيروتونين مثل النيكوتين والكحول والقنب عندما تنخفض مستويات هرمون البروجستيرون إلى أقل من المستويات المثالية.
- الاختلافات الجنسية في مستويات الهرمونات قد تحفز النساء على الاستجابة للنيكوتين بشكل مختلف عن الرجال. حيث عندما تتعرض النساء للتغيرات الدورية أو مراحل التحولات الهرمونية المختلفة مثل (انقطاع الطمث، الحمل، المراهقة والبلوغ) تؤدي إلى تغييرات في مستويات هرمون البروجستيرون، وبالتالي، فإن الإناث لديهم ضعف بيولوجي متزايد لتأثيرات تعزيز النيكوتين مقارنة مع الذكور. ويمكن استخدام البروجستيرون لمواجهة هذا الضعف. هذه المعلومات تدعم فكرة أن البروجستيرون يمكن أن يؤثر على السلوك.
- وعلى غرار النيكوتين، يزيد الكوكايين أيضاً من إطلاق الدوبامين في الدماغ. حيث أظهرت دراسة لمستخدمي الكوكايين أن هرمون البروجستيرون يؤدي إلى خفض الرغبة والشعور بتحفيز الكوكايين. وهكذا وجد أن البروجستيرون يقلل من الرغبة تجاه الكوكائين عبر تخفيض الآثار الدوبامينية للدواء.
الآثار الأخرى
- البروجسترون له دور في قوة العظام، والتنفس، والأنسجة العصبية، وفي الحالة الجنسية للإناث، ووجود مستقبلات هرمون البروجستيرون في بعض الأنسجة العضلية والدهنية قد يشير إلى دوره في الناحية الجنسية.
- خلال الحمل، يساعد البروجستيرون على قمع الاستجابات المناعية للأم لمستضدات الجنين، والذي يمنع رفض الجنين.
- يرفع البروجسترون مستويات عامل نمو البشرة -1 ((EGF-1)، وهو عامل غالبا ما يستخدم لحث الانتشار، ويستخدم للحفاظ على سلالات ، من الخلايا الجذعية s.
- البروجسترون يزيد من درجة الحرارة الأساسية (عامل تيرموديناميكي) أثناء الإباضة.
- البروجسترون يقلل من التشنج ويريح العضلات الملساء. يتم توسيع الشعب الهوائية وتنظيم المخاط عن طريقه أيضاً.
- يعمل البروجسترون كعامل مضاد للالتهاب وينظم الاستجابة المناعية.
- البروجستيرون يقلل من نشاط المرارة والمثانة.
- البروجستيرون يبقي تخثر الدم ووتيرة الأوعية الدموية ضمن النطاق الطبيعي، ومستويات الزنك والنحاس، ومستويات الأكسجين الخلية ، واستخدام مخازن الدهون للطاقة.
- البروجستيرون قد تؤثر على صحة اللثة، بالتالي زيادة خطر التهاب اللثة.
- ظهر أن البروجستيرون يمنع سرطان بطانة الرحم من خلال تنظيم آثار هرمون الاستروجين.
- البروجسترون يلعب دوراً هاماً في إشارات إفراز الأنسولين و في وظيفة البنكرياس، ويمكن أن تؤثر على قابلية الإصابة بمرض السكري أو سكري الحمل.
- قد يلعب البروجسترون دوراً في سلوك الذكور، كما هو الحال في العدوان الذكوري تجاه الرضع.
الكيمياء الحيوية
الاصطناع الحيوي
- في الثدييات، يتم تصنيع هرمون البروجستيرون، مثل كل الستيروئيدات الأخرى، من بريغنينولون المشتق من الكوليستيرول.
- يخضع الكوليستيرول لأكسدة مزدوجة لإنتاج 22 R -hydroxycholesterol ثم 20α،22 R -dihydroxycholesterol. ثم يتأكسد هذا ديول فيسينال مزيد من مع فقدان سلسلة جانبية بدءً من موقع C22 لإنتاج بريغنينولون. ويحفز هذا التفاعل بواسطة السيتوكروم P450scc.
- تحويل بريغنينولون إلى هرمون البروجسترون يحدث في خطوتين.
أولاً: تتأكسد مجموعة الهيدروكسيل 3β- إلى مجموعة كيتونية.
الثانية: يتم نقل الرابطة المزدوجة لC4، C5 من خلال تفاعل (keto/enol tautomerization). يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/δ5-4-isomeras
- البروجستيرون بدوره هو طليعة للألدوستيرون والستيروئيدات المعدنية، وبعد التحويل إلى 17α-هدروكسيبروجيستيرون، من الكورتيزول وأندروستينيديون. يمكن تحويل أندروستينديون إلى التستوستيرون، إسترون، واستراديول.
- يمكن تصنيع البريغنينولون والبروجسترون من قبل الخمائر.
التوزع
يرتبط البروجسترون على نطاق واسع ببروتينات البلازما، بما في ذلك الألبومين (50-54٪) وترانسكورتين (43-48٪).
الاستقلاب
إن عملية استقلاب هرمون البروجستيرون سريعة وواسعة النطاق وتحدث بشكل رئيسي في الكبد، بالرغم من أن الأنزيمات التي تستقلب هرمون البروجسترون توجد على نطاق واسع في الدماغ والجلد ومختلف الأنسجة الأخرى خارج الكبد.
البروجسترون لديه نصف عمر حوالي 5 دقائق فقط في الدورة الدموية.
استقلابه معقد جداً، المسار الاستقلابي الرئيسي هو الحد من 5α-ريدوكتاز و5β-ريدوكتاز في ديهيدروجراتون 5α ديهيدروبروجيستيرون و 5β-ديهيدروبروغستيرون، على التوالي.
نسبة إفراز البروجيستيرون
- في الاناث (النصف الأول من الدورة الشهرية) 0.8- 6.4 نانومول / لتر.
- في الاناث (النصف الثاني من الدورة الشهرية) 8-80 نانومول / لتر ، 2.5-25 نانومول/ مللتر.
- في الذكور أقل من 3.18 نانومول / لتر (من الغدة الكظرية).
- في الاطفال 0.95 - 1.2 نانومول / لتر.
- أثناء الأشهر الأخيرة من الحمل 243 - 1166 نانومول / لتر.
نطاق مرجعي لاختبار الدم
| نوع الشخص | الحد الأدنى | الحد الأعلى | الوحدة |
|---|---|---|---|
| أنثى- الدورة الطمثية انظر الصورة أدناه | |||
| أنثى - بعد سن اليأس | <0.2 | 1 | ng/ml |
| أنثى - بعد سن اليأس | <0.6 | 3 | nmol/L |
| أنثى - خلال حبوب مانع الحمل | 0.34 | 0.92 | ng/ml |
| أنثى - خلال حبوب مانع الحمل | 1.1 | 2.9 | nmol/L |
| الذكور ≥ 16 عاما | 0.27 | 0.9 | ng/mL |
| الذكور ≥ 16 عاما | 0.86 | 2.9 | nmol/L |
| أنثى أو ذكر 1-9 سنوات | 0.1 | 4.1 أو 4.5 | ng/mL |
| أنثى أو ذكر 1-9 سنوات | 0.3 | 13 | nmol/L |
عند النساء، تكون مستويات البروجسترون منخفضة نسبياً خلال مرحلة ما قبل الإباضة من دورة الطمث، وارتفاع بعد الإباضة، وترتفع خلال المرحلة لوتيل، مستويات البروجسترون تميل إلى أن تكون <2 نانوغرام / مل قبل الإباضة ، و> 5 نانوغرام / مل بعد الإباضة. إذا حدث الحمل، يتم تحرير موجهة الغدد التناسلية المشيمية للحفاظ على الجسم الأصفر مما يسمح له بالحفاظ على مستويات هرمون البروجسترون. بين 7-9 أسابيع تبدأ المشيمة بإنتاج هرمون البروجسترون بدلاً من الجسم الأصفر، وتسمى هذه العملية التحول اللوتية المشيمة.
مستويات البروجسترون تكون منخفضة نسبياً الأطفال والنساء بعد سن اليأس. والذكور البالغون لديهم مستويات مماثلة لتلك الموجودة عند النساء خلال المرحلة الجريبية من دورة الطمث.
ينبغي دائماً تفسير نتائج اختبار الدم باستخدام النطاقات المرجعية التي يقدمها المختبر التي أجريت النتائج.
مصادره
الحيوانات
مصدر حيواني إضافي من البروجسترون هو منتجات الحليب. بعد استهلاك منتجات الحليب مستوى هرمون البروجسترون الحيوي يرتفع.
النباتات
- تم الكشف عن هرمون البروجسترون في نبات Juglans regia.
- وجدت الستيروئيدات المشابهة للبروجستيرون في نبات Dioscorea mexicana. وتبين أنه يحتوي على الستيرويد يسمى ديوسجينين الذي يؤخذ من النبات ويتم تحويله إلى هرمون البروجسترون.
- يوجد أيضاً الديوسجينين والبروجستيرون في الأنواع الأخرى من الديوسكوريا، وكذلك في غيرها من النباتات مثل الحلبة.
الاستخدام الطبي
يستخدم البروجسترون كدواء، بشكل أساسي في العلاج بالهرمونات البديلة.
من الناحية الكيميائية
البروجسترون هو بريغنان (C21) ويعرف أيضا باسم بريغنان-4-إن-3،20-ديون. ولها رابطة مزدوجة (4-إن) بين المواقعين C4 و C5 واثنين من مجموعة كيتون (3،20- ديون)، واحدة في موقع C3 والآخر في موقع C20.
مثل كل هرمونات الستيروئيد غير المقترنة، فإن هرمون البروجسترون محب للدسم.
تصنيعه
الطريقة 1
تم تطوير شبيه إقتصادي من هرمون البروجسترون من ديوسجينين الستيروئيد النباتي المعزول من اليام من قبل راسل ماركر في عام 1940 لشركة أدوية بارك-ديفيس . ويعرف هذا التوليف باسم تدرّك ماركر. كما تم الإبلاغ عن طريقة تصنيع إضافية لهرمون البروجسترون بدءاً من مجموعة متنوعة من الستيروئيدات. على سبيل المثال، يمكن أن يكون الكورتيزون في وقت واحد ديوكسيجيناتد في موقع C-17 و C-21 عن طريق التفاعل مع يودوتريميثيلزيلان في الكلوروفورم لإنتاج 11 كيتو بروجسترون (كيتوجستين)، والتي بدورها يمكن ارجاعها في موقع 11 لانتاج البروجسترون.
طريقة 2
يمكن أيضاً أن يُستحصل البروجستيرون من ستيغماستيرول الموجود في زيت فول الصويا أيضاً.
تاريخه
تم اكتشاف هرمون البروجستيرون في عام 1929، بعد اكتشاف هرمون الأستروجين في عام 1923. وبحلول الفترة 1931-1932، تم عزل المواد البلورية النقية ذات النشاط البروجستي العالي من الجسم الأصفر لدى الحيوانات، و بحلول عام 1934، تم التنقيح والحصول على البروجستبرون النقي البلوري وتم تحديد التركيب الكيميائي للپروجسترون.
وقد تحقق هذا من قبل أدولف بوتيناندت في معهد تشيميشس من الجامعة التقنية في غدانسك، الذي استخرج هذا المركب الجديد من عدة آلاف لتر من البول.
تم إنجاز التصنيع الكيميائي لهرمون البروجسترون من ستيغماستيرول وبريغنانديول في وقت لاحق من ذلك العام. وحتى هذه اللحظة، يُعرف البروجستيرون بشكل عام باسم هرمون الجسم الأصفر، في عام 1935، في وقت المؤتمر الدولي الثاني لتوحيد الهرمونات الجنسية في لندن، إنكلترا، تم التوصل إلى حل وسط بين المجموعات واسم البروجستيرون بروجستيرونال ستيرويدال كيتون.