إيتينيل استراديول
| د. محمد ديار بكرلي |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
الإيتينيل استراديول (Ethinylestradiol) EE إن الإيتينيل استراديول هو الهرمون الإستروجيني الستيروئيدي الرئيسي لدى الإنسان ويتم استخدامه كدواء، حيث يعتبر مكون من مكونات جميع حبوب منع الحمل الفموية تقريباً (COCs) وفي الغالب يُستخدم هرمون الإيتينيل استراديول لهذه الغاية
وسُجّلت له براءة اختراع في عام 1935 وأُدخل في الاستخدامات الطبية في عام 1943 وبدأ استخدامه في أدوية منع الحمل الفموية في عام 1964.
الاستخدامات الطبية
تحت اسم العلامة التجارية إستينيل Estinyl كان EE يستخدم سابقاً لتعويض الهرمونات في سن اليأس ومعالجة قصور الغدد التناسلية الأنثوية، وانقطاع الحيض، عسر الطمث، حب الشباب، وسرطان البروستات، وسرطان الثدي، ومع ذلك، في الآونة الأخيرة، يتم استخدام EE بشكل رئيسي في مانعات الحمل الفموية، وبسبب المخاوف من عمل هرمون الاستروجين الغير الموافق وزيادة احتمال الإصابة بسرطان الرحم الذي يرافق هذا، وضعت البروجستين مع الإيتينيل استراديول في التركيبة ذاتها.
يستخدام EE بشكل قليل في العلاج بالهرمونات البديلة بعد انقطاع الطمث .
وقد استخدمت EE في جرعات عالية جداً (1-2 ملغ / يوم) في علاج سرطان البروستات.
موانع الاستعمال
وينبغي تجنب هرمون الإيتينيل استراديول لدى النساء اللواتي لهن تاريخ أو قابلية معروفة للتجلط (جلطة الدم) ولا سيما الجلطات الدموية الوريدية (VTE). ونظراً لخطر الإصابة بتسمم الكبد الاحتقاني، يُؤخذ بعين الاعتبار أنه يجب تجنب COCs بما فيهم الإيتينيل استراديول لدى النساء اللواتي لهن تاريخ في الركود الصفراوي أثناء الحمل، ورم كبدي، التهاب الكبد، والعيوب العائلية في إفراز الصفراء.
الآثار الجانبية
الآثار الجانبية للـ EE هي نفسها لهرمونات الأستروجين الأخرى وتشمل ترقق الثدي، والصداع، واحتباس السوائل (الانتفاخ)، والغثيان، والدوخة، وزيادة الوزن.
هرمون الاستروجين الموجود في مانعات الحمل الفموية والذي يكون غالباً EE، يمكن أن يسبب ترقق الثدي واالتطبل.
ردود الفعل النادرة
- الجلطات الدموية الوريدية
الإيتينيل استراديول يشكل خطورة كبيرة بتكوينه جلطة دموية، حيث تحتوي التركيبات الأصلية لمانعات الحمل الفموية على 150 ميكروغرام إيتينيل استراديول. ومع ذلك، سرعان ما وجد أن EE مرتبط مع حدوث VTA وأن الخطر يعتمد على الجرعة. في وقت لاحق، تم تخفيض جرعة الإيتينيل استراديول إلى حد كبير، وهي الآن ما بين 25 و 35 ميكروغرام عموماً، وفي بعض الحالات أقل من 20 ميكروغرام، مع الانتباه أنه لا يجب أن تصل لأكثر من 50 ميكروغرام. هذه الجرعات المنخفضة خفضت بشكل كبير خطر VTA مع عدم فقدان فعالية أدوية منع الحمل.
وقد وُجد أن معدل تخثر الأوردة العميقة لدى النساء اللواتي يتناولن COCs الحاوية على 20 إلى 40 ميكروغرام EE هو 4 لكل 10،000، أي ما يعادل تقريباً معدل 3 لكل 10،000 لدى النساء اللواتي لا يتناولن COCs ولم تظهر أي دراسة مزيداً من المخاطر لفيروس التصلب العصبي الوبائي VTE تحت جرعة EE من 30 أو 35 ميكروغرام.
- سرطان بطانة الرحم
وقد ارتبطت الجرعات العالية من EE التي كانت تستخدم في أوائل COCs مع زيادة كبيرة بخطر الاصابة بسرطان الرحم في بعض الاستعدادات، على سبيل المثال تلك التي تحتوي على ثنائي ميثيستيرون ال[[بروجستيرون.
هرمون الاستروجين الغير مقيد مثل EE لها آثار مسرطنة على بطانة الرحم والبروجستيرونات تمنع هذه الآثار، ولكن ديميثيستيرون هو بروجستيرون ضعيف نسبياً، وغير كافٍ على إيجاد آثار مسرطنة في بطانة الرحم، مما أدى بدوره إلى زيادة خطر الاصابة بسرطان الرحم. وقد توقفت منذ ذلك الحين COCs التي تحتوي على ديميثيستيرون (مع بروجستيرونات أكثر فعالية تستخدم بدلاً من ذلك) وانخفضت جرعات الإيتينيل استراديول بشكل عام للحد من الخطر. في المقابل، فإن معظم الدراسات وجدت انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرحم لدى استخدام مانعات الحمل الفموية الحديثة (New COCs).
التداخلات الدوائية
يمكن لمحرضات أنزيمات السيتوكروم P450 مثل CYP3A4 أن تقلل التركيز الجهازي للإيتينيل استراديول وتشمل الأمثلة على مضادات الختلاج مثل الفينيتوئين، بريميدون (primidone) ، إيثوسكسيميد (ethosuximide)، الفينوباربيتال ، والكاربامازيبين، مضادات الفطور مثل فلوكونازول، والمضادات الحيوية مثل ريفامايسين، ريفامبين، ريفامبيسين.
على العكس من ذلك، مثبطات CYP3A4 وبعض أنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى قد تزيد من مستويات إيتينيل استراديول . مثال على ذلك ترولاندومايسين، وهو مثبط قوي انتقائي لِ CYP3A4.
تم اكتشاف أن الباراسيتامول ينافس بشكل فعال على كبرتة EE، وقد وجد نفس الشيء بالنسبة لحمض الاسكوربيك (فيتامين C)، على الرغم من أن أهمية التفاعل مشكوك فيها وخلافاً لحالة الاستراديول.
ربما لا يوجد تفاعل دوائي بين التدخين (الذي يحفز بقوة بعض انزيمات السيتوكروم P450 ويزيد بشكل ملحوظ من عملية الهدركسلة على الموقع 2 من الاستراديول و EE وهذا يشير إلى أن الاستراديول و EE يتم استقلابهما من قبل مختلف أنزيمات السيتوكروم P450 ومع ذلك لا يزال هناك خطر متزايد من مضاعفات امراض القلب والأوعية الدموية مع التدخين وEE.
علم الأدوية
إن الإيتينيل استراديول هو استروجين مشابه للإستروجينات الطبيعية مثل استراديول والاستروجينات الصنعية مثل diethylstilbestrol.
في إحدى الدراسات، وجد أن EE لديها 233٪ و 37.8٪ من تقارب استراديول ل ERα و ERβ، على التوالي.
هرمون الاستروجين له تأثير مضاد لموجهة الغدد التناسلية من خلال تفعيل ERα، على غرار مانعات الحمل، EE يعمل بالتنسيق مع البروجستين لمنع الارتفاع الكبير للهرمون الملوتن LH والهرمون المنبه للجريب (FSH) في منتصف الدورة الشهرية ، وبالتالي تثبيط نمو الجريبات ومنع الإباضة وإعطاء فرصة لحدوث الحمل.
الحركية الدوائية
الامتصاص
يتراوح التوافر الحيوي عن طريق الفم من 38 إلى 48٪، مع مجال واسع من 20٪ إلى 65٪ (وسطياً 45٪) ويرجع ذلك إلى ارتفاع التباين بين الأفراد. على الرغم من أنه منخفض نسبياً، إلى أنّ التوافر الحيوي عن طريق الفم ل EE هو أعلى بكثير من الاستراديول 5٪، بعد جرعة واحدة (20) ميكروغرام من (EE) في تركيبته مع 1 ملغ نوريثيستيرون (norethisterone) لدى النساء بعد انقطاع الطمث، رُصدت تراكيز من EE تصل بحدها الأقصى إلى 50 بيكوغرام/مل في غضون 1.5 ساعة وسطياً.
التوزع
على عكس الاستراديول، الذي يملك ألفة عالية للغلوبين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، إيتينيل استراديول ليس لديه ألفة لهذا البروتين، وبدلاً من ذلك تقتصر ألفة EE للبروتين الناقل الألبومين (97-98%).
الاستقلاب
بسبب الاستقلاب الغذائي العالي للعبور الأول في الأمعاء والكبد، فإن 1٪ فقط من جرعة EE المأخوذة عن طريق الفم تظهر في الدورة الدموية نفسه دون تغير. خلال عملية التمثيل الغذائي الأولى يرتبط EE على نطاق واسع مع الكبريت بشكل كبريتات الإيتينيل استراديول الخاملة هرمونياً، ومستويات كبريتات EE في الدورة الدموية هي ما بين 6-22 ضعف أعلى من EE، وعلى سبيل المقارنة، مع تناول 2 ملغ من الاستراديول عن طريق الفم، فإن مستويات إيسترونوكبريتات الإيسترون هي 4-6 أضعاف و200 ضعف من استراديول، على التوالي.
الإطراح
يُطرح الإيتينيل استردايول 62% في البراز و 38% في البول.
الناحية الكيميائية
EE هو من ستيروئيدات الإستران ومشتق من الاستراديول باستبدال إيثينيل في الموقع C17α و معروف أيضا باسم 17α-إثينيليستراديول أو 17α-ethynylestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol .
مشتقاته
هناك عدد من المشتقات الموجودة للإيتينيل استراديول وتشمل ميسترانول (EE 3-methyl ether)، {1}كينيسترول (E, E-سيكلوبنتيل الأثير)، إيثينيل استراديول سلفونات (EE 3-isopropylsulfonate )، و موكسيسترول (11β-ميثوكسي-EE).
نظائره
وهناك عدد قليل من مستبدلات 17 α للإيتينيل استراديول تشمل الأمثلة ميثيلاستراديول ، إيثينيلستريول ، و نيلستريول ( إيثينيلستريول 3-سيكلوبنتيل الإيثر).
تاريخه
EE كان أول الهرمونات الإستروجينية الصنعية الفعالة التي تُؤخذ عن طريق الفم. ووصف في عام 1938 من قبل هانز هيرلوف إنهوفن ووالتر هوهلويج. تمت الموافقة عليه في 25 يونيو 1943 وتسويقها من قبل شيرينغ تحت اسم العلامة التجارية إستينيل. وسحبت ادارة الاغذية والأدوية موافقتها على استينيل في 4 يونيو 2004 بناء على طلب من شيرينغ. كان أول استخدام للإيتينيل استراديول في COCs، كبديل للميسترانول، في عام 1964، وبعد ذلك بوقت قصير حل محل ميسترانول في COCs.
الأسماء التجارية
قد تم تسويق EE كدواء مستقل عن طريق الفم تحت أسماء تجارية
Esteed, Estinyl, Feminone, Lynoral, Menolyn, Novestrol, Palonyl, Spanestrin, and Ylestrol
على الرغم من أن معظم أو كل هذه التركيبات توقفت الآن. يتم تسويقه تحت عدد كبير جد من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم في تركيبة مع البروجستين لاستخدامها كوسيلة المنع الحمل عن طريق الفم.