أبومورفين

من موسوعة العلوم العربية
مراجعة 08:04، 9 فبراير 2016 بواسطة سلام المجذوب (نقاش | مساهمات) (أنشأ الصفحة ب'{{يتيمة|تاريخ=يناير 2016}} {{صندوق دواء | Verifiedfields = changed | Watchedfields = changed | verifiedrevid = 457135730 | IUPAC_name = (6a''R'')...')
(فرق) → مراجعة أقدم | المراجعة الحالية (فرق) | مراجعة أحدث ← (فرق)
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
Arrows-orphan.svg
 هذه المقالة يتيمة إذ لا تصل إليها مقالة أخرى. ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالة متعلقة بها. (يناير 2016)
قالب:ص.م/صورة ويكي بياناتقالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2قالب:ص.م/سطر مختلط اختياري ويكي بيانات2
أبومورفين
صورة معبرة عن الموضوع أبومورفين
الاسم النظامي
(6aR)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol
تداخل دوائي قالب:قيمة ويكي بيانات2
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Apokyn
ASHP
Drugs.com 		monograph
مدلاين بلس a604020
الوضع القانوني قالب:مدخلات مفصولة بفاصلة
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني قالب:معلومات دواء/legal
طرق إعطاء الدواء فموي ، تحت الجلد
بيانات دوائية
توافر حيوي 100%بعد الحقن تحت الجلد (Sc)
ربط بروتيني ~50%
استقلاب (أيض) الدواء Hepatic
عمر النصف الحيوي 40 دقيقة ( يتراوح بين 30-60 دقيقة )
معرفات
ك ع ت G04G04BE07 BE07 N04BC07
IUPHAR 33
ChEBI CHEBI:48538 YesY
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية قالب:معلومات دواء/chemical formula
الكتلة الجزيئية 267.322 g/mol
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل طالع توثيق القالب

آبومورفين (Apomophine) هو عبارة عن ناهض دوبامين غير انتقائي و الذي يقوم بتفعيل مستقبلات المشابهة لـ د1 (D1) و د2 (D2)، مع بعض التفضيل لتفعيل المستفبل الثاني.[1] يعتبر الآبومورفين تاريخيا ناتج عن تحلل المورفين عند عند غليه مع الحمض المركز، و من هنا جاء الشق الثاني من اسمه المورفين. الآبومورفين لا يحتوي فعليا على المورفين أو هيكل المورفين، و لا يرتبط الآبومورفين بالمستقبلات الأفيونية المفعول. الشق الأول من اسمه (الآبو) مرتبطة بكون الآبومورفين إحدى مشتقات الآبورفين. تاريخيا، حاولوا استخدام الآبومورفين في بدايات القرن العشرين في العلاج النفسي للمثلية الجنسية، من عهد قريب بدأ استخدامه لعلاج عدم القدرة على الانتصاب لدى الرجال. حاليا، الآبومورفين يستخدم لعلاج داء باركنسون. يعتبر الآبومورفين مُقَيِّء قوي (يحفز التقيؤ ) لهذا ينبغي عدم أخذ هذا الدواء بدون مانع للتقيؤ مثل الدومبيريدون (domperidone). استغلت خاصية تحفيز القيء للآبومورفين في الطب البيطري لتحفيز القيء العلاجي للكلاب الذين تناولوا حديثا مواد سامة أو غريبة. استخدم الآبومورفين أيضا و لكن بشكل غير رسمي لعلاج إدمان الهيروين بنجاح، الغرض الذي كان يدافع عنه من قبل الكاتب William S. Burroughs. هنالك دراسة حديثة أوضحت إمكانية استخدام الأبومورفين على أنه كوسم في تقييم التغيرات على جهاز الدوبامين المركزي المرتبطة باستهلاك الهيروين بشكل مزمن.[2] مع ذلك، لا يوجد دليل سريري على أن الآبومورفين فعال و آمن لعلاج إدمان المواد الأفيونية. الدراسات القديمة أشركت العلاج بالتبغيض لعلاج إدمان الكحول و القلق، و التقارير الحديثة قولية و لا يوجد دليل عليها.[3]

الفعالية البيولوجية

الأبومورفين يعتبر ناهض، أو مفعّل، لمستقبلي الدوبامين D1 و D2 مع الأفضلية لتفعيل مجموعة مستقبلات D2. أعضاء فصيلة مستقبلات ال D2 تتكون من مسقبلات D2، و D3، و D4، مجموعة المستقبلات هذه مشاركة في العملية التثبيطية للنواقل العصبية. عملية التثبيط تحدث عن طريق مسار من الإشارات العصبية تقوم بتفعيل المستقبل المرتبط بالبروتين G (G protein- coupled receptor )، تفعيل هذا المستفبل يؤدي إلى تثبيط عمل الإنزيم مُحَلِّقَةُ الأَدينيلات (adenylate cyclase )، و بالتالي تقل مستويات جزيء الإشارة الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cyclic AMP ) .[4] مستقبل D4 يعتبر هدف مهم في مسار الإشارات العصبية (signaling pathway)، و يرتبط هذا المستقبل بمجموعة من الاضطرابات العصبية.[5] النقص أو الزيادة في كمية الدوبامين من الممكن أن تمنع الوظيفة المناسبة للمستقبلات مما يؤدي إلى حالة مرضية. قديما فكروا أن تحفيز إفراز الدوبامين يكون في حالة انفصام الشخصية ، لكن ظهر أن هذه العلاقة تعتمد على السبيل الذي حدثت به و كمية الدوبامين هو عامل من مجموعة عوامل أخرى.[6] الآبومورفين يستخدم في الأمراض التي تكون فيها مستويات الدوبامين أقل من المعدل الطبيعي، مثل داء الباركنسون، و من الممكن أن يساعد في إعادة الوضع الحركي الطبيعي عن طريق زيادة الإشارات التثبيطية.[7]

الاستخدامات

إدمان الكحول

استخدم الآبومورفين بنجاح ملحوظ لعلاج إدمان الكحول و المورفين. الطبيب الرئيسي في الخمسينيات وهو John Yerbury Dent( 1888-1962) ، قديما في دراساته، اعتقد بشكل خاطئ أن كون الآبومورفين يستخدم على أنه مقيّء هو ما جعله فعالا لعلاج إدمان المسكرات. بعد ذلك أدرك أن للآبومورفين تأثير أعمق من ذلك. حاليا افترض أنه المشغل العصبي البيولوجي لنظام الدوبامين و لهذا أسماه "سبيل المكافأة ،reward pathway ".

داء الباركنسون

استخدم الآبومورفين لأول مرة كعلاج لمرض باركنسون في وقت مبكر من عام1951[8]، و قد سجل الاستخدام السريري لأول مرة في عام 1970 من قبل Cotzias [9] ، و على الرغم من خاصية تحفيز القيء وقصر عمر النصف للآبومورفين فإن استخدامه عن طريق الفم غير عملي. وقد وجدت دراسة لاحقة أن الجمع بين الآبومورفين مع مضاد للقىء "دومبيريدون" قد حسّن النتائج بشكل ملحوظ.[10] تسويق الآبومورفين لمرض الباركنسون جاء بعد استخدامه بنجاح في المرضى الذين يعانون من التقلبات الحركية باستخدام حقن انقاذ بشكل متقطع و حقن تدفع الدواء بشكل متواصل (continuous infusions).[11] الاستخدام العلاجي للآبومورفين في مرض الباركنسون فعال لأن الدواء له فعالية دوبامينية قوية. عندما يحقن الآبومورفين تحت الجلد، يعتبر أنه ناهض الدوبامين الأكثر فعالية. خلال 02-3 دقائق من حقن الآبومورفين تظهر شدة فعالية الدواء "القدرة على تحويل مريض الباركنسون إلى حالة أفضل من حيث التحكم بالأعراض " و هذا الدواء يمكن مقارنته مع ل- دوبا. حقنة واحدة تحت الجلد يدوم مفعولها ل 90 دقيقة.[12] بينما يمكن دمج الآبومورفين مع ل-دوبا ، القصد من هذا هو تقليل جرعات ل-دوبا المستخدمة، لأنه في هذه المرحلة مريض الباركنسون بسبب استخدامه لدواء ل-دوبا من الممكن أن يشهد قدرا كبيرا من خلل الحركة و فترات off "حالة من نقصان القدرة على الحركة".[12] و بعد تحدي الآبومورفين الناجح، تدريب المريض و من يقوم بتقديم الرعاية له، و معايرة الجرعة بحذر، من الممكن إبقاء المريض بالحالة الفاعلة "on state" باستخدام مضخة آبومورفين كعلاج فعال ووحيد.[12]

عدم القدرة على الانتصاب لدى الرجال

هيدروكلوريد الآبومورفين (الاسم التجاري "Uprima"، "Ixense") كان علاج يستخدم لعدم القدرة على الانتصاب (ضعف الرجل). يقوم الآبومورفين بتحفيز الدوبامين بالدماغ و هذا ما يعتقد بأنه يعزز الاستجابة الجنسية لدى الرجل. وُجد أن فعالية الآبومورفين ضعيفة.[13] لقد وجدوا في دراسة على نطاق واسع أجراها باحثون في المملكة المتحدة في وحدة سلامة الأدوية (Drug Safety Unite ) و جامعة بورتسموث (University of Portsmouth) و تم وقفها في المملكة المتحدة في يناير كانون الثاني عام 2006.[13] حوالي 65%-70% شعروا أن الآبومورفين غير فعال، و قد قام 60% من أكثر من 11,000 مريض (متوسط أعمارهم 61) بوقف الدواء الدواء خلال الشهر الأول ، و 23% منهم بوقفه في الشهر الثاني.[13][14] دراسات الولايات المتحدة ركزت على الرجال الذين يعانون من عدم القدرة العام على الانتصاب لدى الرجال. دواء مثل ال Uprima يؤثر على الرغبة الجنسية و لا يؤثر بشكل مجموعي على الجسم بخلاف دواء مثل الفاياجرا (Viagra)، و الذي يؤثر على الدورة الدموية. لهؤلاء الرجال الذين يعانون من مشاكل بالرغبة الجنسية على عكس عدم القدرة على الانتصاب العام ، يعمل ال Uprima في هذه الحالة كما هو متوقع. الانتصاب لدى الرجال بشكل عام ينقسم إلى قسمين: انتصاب انعكاسي، و هذا الانتصاب يحدث عن طريق تحفيز وظيفي للقضيب، و النوع الثاني هو الانتصاب النفسي ، و هو الذي يحدث بسبب التخيلات الجنسية، و الأفكار الجنسية، أو بسبب النظر لأشياء محفزة جنسيا. الانتصاب النفسي يتم فقدانه تدريجيا لدى الرجال ما بين ال 45 و 65 عام. الآبومورفين أظهر أنه من الممكن أن يعيد القدرة على الانتصاب النفسي للرجال الذين لن يتمكنوا من إعادته بطريقة أخرى.

داء الزهايمر

اتبع المخطط الذي يصور الحالات التي تؤدي إلى مرض الزهايمر. الآبومورفين يقوم بدوره كما اقترحه Himeno و آخرون، و الذي يعيق تطور المرض..[15]

عندما يحصل للبروتينات في الخلية مشكلة بالانطواء بسبب خلل ، أو مشكلة بالتصنيع، أو طفرة هذا يؤدي إلى تغير بالشكل الثنائي للبروتين و يؤدي إلى تغييرات بالحمض الأميني. في حالات كثيرة من تجمع البروتين، الأطراف أو البقايا الكارهة للماء، في الوضع الطبيعي تكون في الجزء الداخلي للبروتينات الذائبة، لكن يحدث إعادة ترتيب فيصبح الجزء الكاره للماء معرض للمحلول الخارجي. هذا يؤدي إلى تفاعل بين الأجزاء الكارهة للماء لعدة بروتينات، و سبب هذا التفاعل لتقليل العشوائية و تقليل مساحة السطح الكارهة للماء المعرضة للمحلول. يتكون عدد قليل من الجزيئات أو البلازميدات التي لا تزال تذوب بالماء، لكن هذه الجزيئات تستمر بالنمو و تستمر بالتجمع فتخرج من المحلول، مما يؤدي إلى خلل بالخلية و حدوث أمراض. دراسات حديثة أظهرت أن التجمعات قبل اللُييف أيضا سامة للخلية لأنها عبارة عن تجمع للجزيئات الكارهة للماء من أجزاء مختلفة من الخلية مما يؤدي إلى إعادة ترتيب هيكل الخلية و فقدان الاتصال بين خلية و أخرى.[16] وتفيد التقارير بأن الآبومورفين هو المثبط أو المانع لتكون اللييف للاميلويد بيتا بروتين (Aβ) و من هنا قد تأتي فعاليته في علاج مرض الزهايمر تحت إطار فرضية الأميلويد. الآبومورفين عبارة عن جزيء صغير وجد لتحفيز ال oligomerization لمجموعة جزيئات Aβ40، لكنه يثبط أو يمنع تكوين اللييفات الأكثر تطورا. قدرة الجزيئات الصغيرة على الحماية يعتقد أنه بسبب التأكسد التلقائي لمجموعة الهيدروكسيد. متى ما حدث تعديل على الجزء الوظيفي، القدرة على التثبيط تقل، مما يقلل التدخل المباشر و غير المباشر في تكوين اللييفات.[17] تم اختبار التأثيرات الوقائية للآبومورفين على فئران لديها طفرة بالجين المتعلق بمرض الزهايمر مثل جين اميلويد البروتين(APP)، و هو الجين المسؤول عن بناء جزيء الاميلويد. لقد لوحظ أن الآبومورفين يحسن فعالية الذاكرة بعد إجراء الاختبار Morris Water Maze بنجاح. مستويات البروتينات الضالة التي تؤدي إلى اضطراب عصبوني في دماغ الفئران يتم حسابها أيضا. لقد لوحظ بعد العلاج أن مستويات الجزيئات Aβ42 داخل العصبونات أقل عند مقارنتها بفئران لم تخضع لعلاج. هذه النتائج متوافقة مع النتائج الأخرى المتعلقة ببروتينات مرض الزهايمر و بروتينات تاو (tau proteins) التي لوحظ أنها تقل أيضا عند العلاج بالآبومورفين. و قد تبين أن الآبومورفين يحفز تحطم Aβ و يمنع تكونه بسبب خصائصه المانعة للأكسدة. جرعات معتدلة من الآبومورفين أثبتت أنها تؤدي إلى تحسن أما استخدامه بكثيرة لا يؤدي إلى منفعة، على العكس فإنه من الممكن أن يسبب السمية.[15]

إدمان المواد الأفيونية

بشهادة William S. Burroughs في مقدمة طبعات لاحقة من Naked Lunch كتب أن الآبومورفين هو الدواء الوحيد الفعال لعلاج إدمان الافيونيات التي واجهته. " إن العلاج بالآبومورفين يختلف نوعيا عن العلاج بأي مادة أخرى، لقد جربت جميع الطرق. لقد قل استخدامي للمواد الأفيونية بشكل قصير أو بشكل بطيء بعد استخدامي للكورتيزون، و مضادات الهيستامين، و المهدئات، و المنومات، و الtolserol ، و الريزيربين، لكن سرعان ما عدت للمواد الأفيونية و انتكست بعد هذه العلاجات. لم أستطع القول أنني تعالجت بشكل تام و عادت عمليات الأيض تعمل لدي بشكل طبيعي إلا بعد استخدام الآبومورفين. الدكتور John Yerbury Dent شرح لي كيف يعمل الآبومورفين على الجزء الخلفي من الدماغ لينظم عمليات الأيض و يعيد مجرى الدم إلى طبيعته بحيت يتم تدمير الأنزيم الموجود في مجرى الدم المسؤول عن الإدمان خلال مدة أقصاها من 4-5 أيام. بعدما يتم تنظيم الجزء الخلفي من الدماغ يصبح من الممكن إيقاف الآبومورفين و استخدامه فقط في حالات الانتكاس".لا يوجد دراسات على الآبومورين و تأثيره على علاج إدمان المواد الافيونية، وامكانية المحافظة على آثاره الإيجابية و إزالة الأثر الجانبي المتمثل بالقيء. بالرغم مما قاله Burroughs عن الآبومورفين الا أنه لم يتعافى أبدا من إدمان المواد الأفيونية و عاد إليها بعد سنوات من انتهاء علاجه بالآبومورفين. مع ذلك لقد أصر Burroughs على فعالية الآبومورفين و قد ذكر ذلك في عدة أعمال و مقالات له.

تأثير الدواء

الآبومورفين لديه ألفة للمستقبلات التالية:[18]

  • D 1 (Ki = 484 نانومول)
  • D 2 (Ki = 52 نانومول)
  • D 3 (Ki = 26 نانومول)
  • D 4 (Ki = 4.37 نانومول)
  • D 5 (Ki = 188.9 نانو مول)
  • 5-HT 1A (Ki = 2523 نانومول)
  • 5-HT 1B (Ki = 2951 نانومول)
  • 5-HT 1D (Ki = 1230 نانومول)
  • 5-HT 2A (Ki = 120 نانومول)
  • 5-HT 2B (Ki i = 132 نانومول)
  • 5-HT 2C (Ki = 102 نانومول)
  • α 1A الأدرينالية (Ki = 1995 نانومول)
  • α 1B الأدرينالية (Ki = 676 نانومول)
  • α 1D الأدرينالية (Ki = 64.6 نانومول)
  • α 2A الأدرينالية (Ki = 141 نانومول)
  • α 2B الأدرينالية (Ki = 66.1 نانومول)
  • α 2C الأدرينالية (Ki = 36.3 نانومول)

الآبومورفين لديه <1000 نانومول تقارب ل 5-HT 1B ، 5-HT 1D ، و α 1A الأدرينالية ، و<10000 نانومول تقارب ل -β الأدرينالية ، H 1 ، و mACh (1). الآبومورفين يتصرف باعتباره ناهض جزئي على D2S (IA = 79%), D2L (IA= 53%), D3 (IA = 82%), and D4 (IA = 45%) و يتصرف باعتباره ضد أو مناهض على 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, α1-adrenergic, and α2-adrenergic[19][20]. و على الرغم من أن لها كفاءات في D 1 و D 5 غير واضحة، فمن المعروف أنها تعمل بمثابة ناهض في هذه المواقع.[21]

السمية

LD 50 (الجرعة التي تقتل 50% من عدد الأشخاص المتعاطين) [22]

جرعة طريقة تعاطي الدواء نوع
300 mg/kg عن طريق الفم فأر
160 mg/kg داخل الصفاق (ip) فأر
56 mg/kg بالوريد (iv) فأر

الخصائص الكيميائية للدواء

الخصائص

الآبومورفين لا لون له في الحالة السائلة لكنه يَصبغ باللون الأخضر، لهذا يجب أخذ الحذر عند استخدامه لتفادي البقع. الآبومورفين لا يبقى مستقر لأكثر من 24 ساعة في وعاء من البلاستيك، لهذا يجب التخلص من الحقنة البلاستيكية اذا لم تستخدم خلال 24 ساعة.

تصنيع الدواء

يوجد عدة طرق لإنتاج الآبومورفين من المورفين، في السابق كان يتم دمج المورفين مع حمض الهيدروكلوريك على درجات حرارة عالية، تقريبا 150سْ ، لإنتاج كمية قليلة من الآبومورفين التي من الممكن أن تتراوح في أي مكان من 0.6% إلى 46%.[23] هناك طرق أحدث تنشيء مشتقات مورفين بطريقة مشابهة، عن طريق تسخين المورفين بوجود أي حامض مما سيحفز إعادة ترتيب الذرات بسبب التنشيف(إزالة الماء) للألكلويدات من نوع مورفين ، مثل حمض الفوسفوريك. تنحرف الطريقة فيما بعد بإضافة كاسح للماء، و هو مهم لإزالة الماء الناتج من التفاعل الذي من الممكن أن يتفاعل مع الناتج و يؤدي إلى انخفاض كمية العائد. الكاسح المستخدم من الممكن أن يكون أي مادة كاشفة تتفاعل مع الماء بشكل غير معكوس (Irreversible) مثل أنهيدريد الفثاليك أو كلوريد التيتانيوم . درجة الحرارة المطلوبة للتفاعل تختلف بناء على اختيار كاسح الماء و الحامض. العائد من هذا التفاعل هو أعلى من ذلك بكثير، وهو لا يقل عن 55%.[23]

تحويل المورفين (I) إلى آبومورفين (II) في وجود حمض عن طريق إعادة ترتيب هيكل المورفين بالتجفيف، التي حددها بنتلي..[24]

في الحضارات الشهيرة

الآبومورفين له دور مهم في القصص البوليسية لآغاثا كريستي مثل قصة السرو الحزين (Sad cypress).

انظر أيضا

المراجع

  1. ↑ Millan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, Boutin JA, Newman-Tancredi A (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 303 (2): 791–804. PMID 12388666. doi:10.1124/jpet.102.039867. 
  2. ↑ Guardia J, Casas M, Prat G, Trujols J, Segura L, Sánchez-Turet M (October 2002). "The apomorphine test: a biological marker for heroin dependence disorder?". Addict Biol. 7 (4): 421–6. PMID 14578019. doi:10.1080/1355621021000006206. 
  3. ↑ Dent JY (1949). "Apomorphine Treatment of Addiction." British Journal of Addiction to Alcohol & Other Drugs 46 (1); 15-28. [1] doi:10.1111/j.1360-0443.1949.tb04502.x
  4. ↑ Neves SR, Ram PT, Iyengar R (2002). "G protein pathways". Science. 296 (5573): 1636–9. Bibcode:2002Sci...296.1636N. PMID 12040175. doi:10.1126/science.1071550. 
  5. ↑ Ptácek R, Kuzelová H, Stefano GB (Sep 2011). "Dopamine D4 receptor gene DRD4 and its association with psychiatric disorders". Medical Science Monitor. 17 (9): RA215–RA220. PMC 3560519Freely accessible. PMID 21873960. doi:10.12659/MSM.881925. 
  6. ↑ Maas JW, Bowden CL, Miller AL, Javors MA, Funderburg LG, Berman N, Weintraub ST (1997). "Schizophrenia, psychosis, and cerebral spinal fluid homovanillic acid concentrations". Schizophr Bull. 23 (1): 147–54. PMID 9050120. doi:10.1093/schbul/23.1.147. 
  7. ↑ Stacy, Mark; Silver, Dee (2008). "Apomorphine for the acute treatment of "off" episodes in Parkinson's disease". Parkinsonism & Related Disorders. 14 (2): 85–92. doi:10.1016/j.parkreldis.2007.07.016. 
  8. ↑ Schwab R, Amador L, Lettvin J (1951). "Apomorphine in Parkinson's disease". Trans Am Neurol Assoc. 56: 251–3. PMID 14913646. 
  9. ↑ Cotzias G, Papavasiliou P, Fehling C, Kaufman B, Mena I (1970). "Similarities between neurologic effects of L-dopa and of apomorphine". N Engl J Med. 282 (1): 31–3. PMID 4901383. doi:10.1056/NEJM197001012820107. 
  10. ↑ Corsini G, Del Zompo M, Gessa G, Mangoni A (1979). "Therapeutic efficacy of apomorphine combined with an extracerebral inhibitor of dopamine receptors in Parkinson's disease". Lancet. 1 (8123): 954–6. PMID 87620. doi:10.1016/S0140-6736(79)91725-2. 
  11. ↑ Stibe, C.M., Kempster P, Lees AJ and Stern GM (1988). "Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations". Lancet. 331 (8582): 403–406. doi:10.1016/S0140-6736(88)91193-2. 
  12. ↑ 12٫0 12٫1 12٫2 Chaudhuri K, Clough C (1998). "Subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease: Effective yet underused". BMJ. 316 (7132): 641. PMC 1112674Freely accessible. PMID 9522772. doi:10.1136/bmj.316.7132.641. 
  13. ↑ 13٫0 13٫1 13٫2 Pharmaceutical Business Review, [ "Study shows Abbott's Uprima ineffective for most UK patients"]
  14. ↑ MedicineNet study review
  15. ↑ 15٫0 15٫1 Himeno, E; Ohyagi, Y; Ma, L; Nakamura, N; Miyoshi, K; Sakae, N; Motomura, K; Soejima, N; Yamasaki, R; Hashimoto, T; Tabira, T; LaFerla, FM; Kira, J (2011). "Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-β degradation". Ann Neurol. 69 (2): 248–56. PMID 21387370. doi:10.1002/ana.22319. 
  16. ↑ Zhu, YJ; Lin, H; Lal, R (2000). "Fresh and nonfibrillar amyloid beta protein(1-40) induces rapid cellular degeneration in aged human fibroblasts: evidence for AbetaP-channel-mediated cellular toxicity". FASEB J. 14 (9): 1244–54. PMID 10834946. 
  17. ↑ Lashuel HA, Hartley DM, Balakhaneh D, Aggarwal A, Teichberg S, Callaway DJE (2002). "New class of inhibitors of amyloid-beta fibril formation. Implications for the mechanism of pathogenesis in Alzheimer's disease". J Biol Chem. 277 (45): 42881–42890. PMID 12167652. doi:10.1074/jbc.M206593200. 
  18. ↑ Roth, BL; Driscol, J (12 January 2011). "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Retrieved 1 July 2014. 
  19. ↑ Newman-Tancredi A, Cussac D, Audinot V; et al. (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. II. Agonist and antagonist properties at subtypes of dopamine D(2)-like receptor and alpha(1)/alpha(2)-adrenoceptor". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 303 (2): 805–14. PMID 12388667. doi:10.1124/jpet.102.039875. 
  20. ↑ Newman-Tancredi A, Cussac D, Quentric Y; et al. (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. III. Agonist and antagonist properties at serotonin, 5-HT(1) and 5-HT(2), receptor subtypes". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 303 (2): 815–22. PMID 12388668. doi:10.1124/jpet.102.039883. 
  21. ↑ Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B; et al. (January 2004). "Central mechanisms regulating penile erection in conscious rats: the dopaminergic systems related to the proerectile effect of apomorphine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 308 (1): 330–8. PMID 14569075. doi:10.1124/jpet.103.057455. 
  22. ↑ . 2004.  Unknown parameter |الصفحة= ignored (|page= suggested) (help); Unknown parameter |الإصدار= ignored (|edition= suggested) (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (|surname1= suggested) (help); Unknown parameter |الناشر= ignored (|publisher= suggested) (help); Unknown parameter |الرقم المعياري= ignored (|isbn= suggested) (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (|title= suggested) (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (|given1= suggested) (help); Missing or empty |title= (help)
  23. ↑ 23٫0 23٫1 Narayanasamy Gurusamy. "Process for making apomorphine and apocodeine". 
  24. ↑ Empty citation (help) 
مشاريع شقيقة ابحث عن أبومورفين في
ويكاموس، القاموس الحر.

قالب:ضبط استنادي

مجلوبة من «http://www.arabsciencepedia.org/w/index.php?title=أبومورفين&oldid=37413»