حرائك دوائية
الحرائك الدوائية أو الحركيات الدوائية (بالإنجليزية: Pharmacokinetics) هي دراسة حركة الدواء ضمن العضوية أي انتقاله والتغيرات التي تطرأ عليه مع الزمن منذ دخوله العضوية إلى لحظة إطراحه منها. يختصر بالحرفين “PK” ليشكل أحد فروع علم الأدوية والصيدلة المتجهة لتحديد مصير المواد الدوائية التي تقدم للمتعضية الحية.
بشكل عملي، يهتم هذا العلم بالمركبات الدوائية عامة والتغيرات التي تحصل عليها ضمن العضوية رغم أن طرائق البحث فيه يمكن تطبيقها على أية مادة كيميائية، يتم هضمها أو يتم تقديمها وإدخالها للعضوية.
يؤثر الجسم على المادة الدوائية في أربعة مراحل رئيسية، هي: الامتصاص والتوزع والاستقلاب والإطراح.
الامتصاص
هو انتقال الدواء و وصوله إلى الدوران العام، و يكون تاماً و سريعاً في حال الحقن الوريدي، أما في حالات أخرى كالإعطاء الفموي فيختلف الامتصاص حسب عوامل أخرى ( انحلاليته – مروره عبر الأغشية الخلوية للخلايا المعوية – وصوله إلى الدوران العام.....الخ) ويمكن ان تتم عملية الامتصاص بطريقتين:
- الانتشار المنفعل، ويمتاز بأنه:
- يكون من التركيز المرتفع إلى التركيز المنخفض.
- غير قابل للاشباع.
- لا يحتاج إلى طاقة.
- النقل الفعال، ويمتاز بأنه:
- يكون عن طريق الأنظيمات و البروتينات الناقلة، الموجودة على الأاغشية الخلوية، والتي تحمل المواد الدوائية و تدخلها إلى الحيز الآخر من الغشاء.
- تحتاج إلى طاقة.
التوزع
هو انتقال الدواء من الدوران العام إلى النسج والخلايا المستهدفة.
الاستقلاب
هو آلية هامة يتمكن من خلالها الجسم من إنهاء تأثير أو التخفيف أو زيادة فعالية المركب الدوائي. أو قد يجعل من المركب الدوائي أكثر قابلية للانطراح من الجسم، ويعتبر الكبد هو المركز الرئيسي لعملية الاستقلاب في الجسم.
طورت الحيوانات جمل معقدة تقوم بإزالة سمية المواد الكيميائية الغريبة ("الأجنبية بيولوجياً xenobiotics")، متضمنة المسرطنات والذيفانات الموجودة في النباتات السامة. تعد الأدوية حالة خاصة من هذه المواد الأجنبية بيولوجياً xenobiotics ومثل القلويدات النباتية غالباً ما تظهر عدم تناظر مرآتي chirality(أي أن هناك أكثر من مصاوغ فراغي)، مما يؤثر على استقلابها الكلي. يضم الاستقلاب الدوائي نوعين من التفاعلات يعرفون بالطور الأول والطور الثاني. يحصل هذين الطورين بالتعاقب غالباً، إلا أن هذا ليس شيئاً ثابتاً. ينقص كلا الطورين الانحلالية بالدسم وبالتالي يزيدان من الإطراح الكلوي.
تفاعلات الطور الأول
تفاعلات الطور الأول تقويضية (مثلاً الأكسدة أو الإرجاع أو الحلمهة) وتكون المنتجات غالباً أكثر تفاعلية كيميائياً وبالتالي أكثر سمية أو سرطنة أحياناً من الدواء الأصل. تدخل تفاعلات الطور الأول غالباً جزيئة تفاعلية مثل هيدروكسيل إلى الجزيئية في عملية تعرف بـ "وضع وظيفة functionalisation". تساعد هذه المجموعة بعد ذلك كنقطة هجوم لجملة الاقتران لترفق متبادل مثل غلُوكُورونيد، مما يشرح لماذا غالباً ما تسبق تفاعلات الطور الأول تفاعلات الطور الثاني. تحصل تفاعلات الطور الأول بشكل أساسي في الكبد. تكون العديد من الأنزيمات الكبدية المستقلبة للأدوية، بما فيها أنزيمات CYP، مغروسة في الشبكة الهيولية الباطنية الملساء. تدعى هذه الأنزيمات غالباً الأنزيمات "الصغروية" لأن الشبكة الهيولية الباطنية تتكسر على المجانسة والتثفيل التفريقي إلى شدف صغيرة تترسب فقط بعد تثفيل مطول عالي السرعة في الجزء الصغروي. يجب على الدواء عبور الغشاء البلازمي ليصل إلى هذه الأنزيمات المستقلبة في الأحياء. تقوم الجزيئات القطبية بذلك بشكل أقل سهولة من الجزيئات غير القطبية باستثناء إن كان هناك آليات ناقلة نوعية، وبالتالي فإن الاستقلاب داخل الخلوي مهم للأدوية المنحلة في الدسم، في حين أن الأدوية القطبية تطرح غير متغيرة في البول على الأقل جزئياً.
جملة أحادي الأكسجيناز P450
طبيعة أنزيمات P450 وتصنيفها وآليتها.
الجدول 9-1. أمثلة لأدوية تعد ركائز لإيزوأنزيمات P450¬.
| Isoenzyme P450 | Drug(s) |
|---|---|
| CYP1A2 | Caffeine, paracetamol (→NAPQI), tacrine, theophylline |
| CYP2B6 | Cyclophosphamide, methadone |
| CYP2C8 | Paclitaxel, repaglinide |
| CYP2C19 | Omeprazole, phenytoin |
| CYP2C9 | Ibuprofen, tolbutamide, warfarin |
| CYP2D6 | Codeine, debrisoquine, S-metoprolol |
| CYP2E1 | Alcohol, paracetamol |
| CYP3A4, 5, 7 | Ciclosporin, nifedipine, indinavir, simvastatin |
أنزيمات السيتوكروم P450 هي بروتينات هيم، وتؤلف عائلة كبيرة (superfamily) من الأنزيمات ذات القرابة لكنها أنزيمات متميزة، يشار إلى كل منها بـ CYP متبوعاً بمجموعة محددة من الأعداد وحرف. تختلف هذه الأنزيمات عن بعضها بتسلسل الحموض الأمينية، وبالحساسية للعوامل المثبطة والمحرضة، وبنوعية التفاعلات التي تحفزها. الأفراد المختلفة من العائلة ذات نوعيات ركائز مختلفة لكنها متراكبة، وقد يعمل على نفس الركيزة لكن بمعدلات مختلفة. تشكل تنقية أنزيمات P450 وتنسيل الدنا المتمم أسس التصنيف الحالي، الذي يرتكز على تشابهات التسلسل الحمضي الأميني. وصفت 74 عائلة من جينة CYP، وثلاثة عائلات أساسية منها متضمنة في الاستقلاب الدوائي في الكبد البشري (CYP1, CYP2, CYP3). أمثلة عن الأدوية العلاجية التي تعد ركازات لبعض إيزوأنزيمات P450 الهامة موجودة في الجدول 9.1. تتطلب أكسدة الدواء بواسطة جملة أحادي الأكسجيناز P450: دواء (ركازة، DH)، و P450 وأكسجين جزيئي وNADPH وفلافوبروتين (NADH-P450 reductase). تضم الآلية حلقة معقدة، لكن التأثير الكلي الناتج عن التفاعل بسيط جداً وهو: إضافة ذرة أكسجين (من الأكسجين الجزيئي) إلى الدواء لتشكيل مجموعة هدروكسيل (منتج DOH)، والذرة الأخرى من الأكسجين تتحول إلى ماء. أنزيمات P450 ذات خصائص طيفية مميزة، وتندمج الأشكال المرجعة مع أحادي أكسيد الكربون لتشكيل مركب زهري (ومن هنا أتت P من pink) مع امتصاص قريب من 450 nm (مجال 447-452 nm). الدليل الأول على أن هناك أكثر من شكل من CYP أتى من ملاحظة أن معالجة الجرذان بـ 3-methylcholanthrene (3-MC)، عامل محرض، يؤدي إلى انزياح في الامتصاص الأعظمي من 450 إلى 448 nm، إذ يمتص الشكل الإسوي isoform المحرض بـ 3-MC من الأنزيم الضوء بشكل أعظمي عند طول موجة أقصر بقليل من الأنزيم غير المحرض.
P450 والاختلاف البيولوجي
- هناك اختلافات مهمة في التعبير عن أنزيمات P450 وتنظيمها بين الأنواع. مثلاً، المسالك التي تولد بها أمينات غذائية متغايرة الحلقة معينة (تتشكل عندما يطبخ اللحم) مركبات سامة جينياً تتضمن فرداً من العائلة الكبيرة P450 وهو (CYP1A2) وهو يتواجد بشكل أساسي لدى البشر والجرذان (التي تطور أورام قولونية بعد المعالجة بهذه الأمينات) لكنه لا يتواجد في قرود الرباح (التي لا تطور أورام قولونية بعد المعالجة بهذه الأمينات).
- لهذه الاختلافات بين الأنواع مقتضيات هامة لاختيار النوع المستعمل لاختبار السمية والتسرطن خلال تطوير أدوية للاستعمال في البشر. هناك مصادر كبيرة للاختلافات بين الأفراد في أنزيمات P450 ضمن المجتمعات البشرية مما له أهمية كبيرة في المداواة.
- تضم هذه الاختلافات تعددات أشكال جينية (تسلسلات بديلة في موضع ضمن أليلات طاق الـ DNA والتي تظل مستمرة في مجتمع عبر عدة أجيال). العوامل البيئية مهمة أيضاً، بما أن المثبطات الأنزيمية والمحرضات متواجدة في القوت والبيئة. مثلاً، يثبط مكون في عصير الجريب فروت الاستقلاب الدوائي (مما يؤدي إلى نتائج كارثية محتملة، بما فيها اضطرابات نظمية قلبية)، في حين أن براعم بروكسل ودخان السجائر تحرض أنزيمات P450.
- تحرض مكونات عشبة القديس جون (مستعملة لعلاج الاكتئاب في الطب البديل) إيزونزيمات CYP450 بالإضافة P-glycoprotein (P-gp).
- لا تضم جميع تفاعلات الأكسدة الدوائية جملة الـ P450: تستقلب بعض الأدوية في البلازما (مثلاً حلمهة suxamethonium بواسطة الكولين إستراز البلازمي) أو الرئة (مثلاً مختلف الـ prostanoids) أو الأمعاء (مثلاً التيرامين, ال[[سالبوتامول]).
- يستقلب الإيثانول بواسطة أنزيم هيولي منحل، نازعة هدروجين الكحول، بالإضافة إلى CYP2E1. *الأنزيمات الأخرى المعتمدة على P450¬ المتضمنة في أكسدة الدواء تشمل الكزانتين أكسيداز، الذي يعطل 6-مركابتوبورين، والأكسيداز أحادي الأمين، الذي يعطل العديد من الأمينات الفعالة بيولوجياً (مثل النورأدريالين نورإيبنفرين، التيرامين، 5-هدروكسيتربتامين).
- لا تضم التفاعلات المحلمهة (مثل الأسبرين) أنزيمات كبدية صغروية لكن تحصل في البلازما وفي عدة أنسجة. كل من الروابط الإسترية و(بشكل أقل سهولة) الأميدية عرضة للحلمهة.
- التفاعلات الإرجاعية أقل شيوعاً بكثير من الأكسدة، لكن بعضها مهم. يعطل الوارفارين مثلاً بتحول مجموعة كيتون إلى هدروكسيل بواسطة CYP2A6.
تفاعلات الطور الثاني
- تقاعلات الطور الثاني هي تخليقية (ابتنائية) وتتضمن اقتران (أي إرفاق مجموعة متبادلة)، مما يؤدي عادة إلى مركبات معطلة، رغم أن هناك استثناءات (مثل مستقلب السلفات الفعال للمينوكسيديل، مفعل لقناة البوتاسيوم استعمل لعلاج ارتفاع الضغط الشديد، مورفين-6-غلوكورونيد وهو مستقلب فعال للمورفين طور كعامل مسكن – على الإعطاء الحاد يحرض غثيان وإقياء بشكل أقل من الدواء الأصلي ربما لأنه أكثر قطبية فيفشل في الوصول إلى مراكز الإقياء).
- تحصل تفاعلات الطور الثاني أيضاً في الكبد بشكل أساسي. إذا امتلكت جزيئة الدواء "ممسكاً" ملائماً (مثلاً مجموعة هدروكسيل أو ثيول أو أمينو) سواء كانت في الجزيئة الأصل أو في منتج ناجم عن استقلاب الطور الأول، فإنها عرضة للاقتران.
- المجموعات الأكثر تضمناً هي الغلوكورونيل والسلفات والميثيل والأسيتيل. يمكن أن يقرن الغلوتاثيون ثلثاي الببتيد الأدوية أو مستقلاباتهم من الطور الأول عبر مجموعته السلفهيدريل، كما في إزالة سمية الباراسيتامول.
- يتضمن تشكل الغلوكورونيد تشكل مركب فوسفات عالي الطاقة، يوريدين حمض الغلوكورونيك ثنائي الفوسفات (UDPGA)، والذي ينقل منه حمض الغلوكورونيك إلى ذرة غنية بالالكترونات (N أو S أو O) على الركازة، مشكلاً رابطة أميدية أو إسترية أو ثيول. UDP-glucuronyl transferase الذي يحفز هذه التفاعلات ذو نوعية للركازة واسعة جداً وتضم العديد من الأدوية والجزيئات الغريبة الأخرى.
- كذلك تقترن عدة مواد داخلية المنشأ هامة بنفس الجملة وتضم البيليروبين والستيروئيدات القشرية الكظرية.
- تحصل تفاعلات الأستلة والمثيلة مع acetyl-CoA و S-adenosyl methionine على الترتيب، حيث تعمل على أنها المركبات المعطية. تحصل العديد من تفاعلات الاقتران هذه في الكبد لكن يمكن أن تتضمن أنسجة أخرى مثل الرئة والكلية.
الانتقائية الفراغية
لا ريب أنها فكرة جيدة مع أنه يشكك في فائدة الجهد الموجه نحو تطوير مواد "جديدة" تكون فعلياً فقط المصاوغ الفراغي الفعال من راسيمات مرسخ وآمن. العديد من الأدوية المهمة سريرياً، مثل سوتالول والوارفارين وال[[سيكلوفوسفاميد]، عبارة عن مزائج من المصاوغات الفراغية، والتي لا تختلف مكوناتها في تأثيراتها الفارماكولوجية فقط بل في استقلابها أيضاً، والذي قد يسلك مسالك مختلفة تماماً. تتضمن عدة تداخلات دوائية مهمة سريرياً تثبيط نوعي فراغي لاستقلاب دواء بواسطة دواء آخر. في بعض الحالات، قد تربط سمية الدواء بشكل أساسي إلى أحد مصاوغاته الفراغية وليس بالضرورة المصاوغ الفعال فارماكولوجياً. في الممارسة، حثت السلطات التنظيمية بأن الأدوية الجديدة يجب أن تتألف من مصاوغات فراغية مفردة لتجنب هذه المضاعفات.
تثبيط P450
- تختلف مثبطات P450 في انتقائيتها تجاه أشكال إسوية مختلفة من الأنزيم، وتم تصنيفها حسب آليات تأثيرها.
- تتنافس بعض الأدوية على الموقع الفعال لكنها ليست ركازات (مثلاً الكوينيدين مثبط تنافسي قوي لـ CYP2D6 لكنه ليس ركازة له).
- تضم المثبطات غير التنافسية أدوية مثل الكيتوكينازول الذي يشكل معقداً محكماً مع الشكل Fe+3 لحديد الهيم في CYP3A4، مسبباً تثبيط غير تنافسي عكوس. المثبطات التي تدعى المثبطات المرتكزة على الآلية تتطلب أكسدة بواسطة أنزيم P450. تضم الأمثلة مانع الحمل الفموي gestodene (CYP3A4) والدواء المضاد للديدان diethylcarbamazine (CYP2E1). يرتبط منتج الأكسدة بشكل تساهمي بالأنزيم (مثلاً، الإيبوكسيد المفترض الوسيط للـ gestodene)، فيميل الأنزيم إلى تدمير نفسه (تثبيط انتحاري).
- العديد من التداخلات المهمة سريرياً عبارة عن نتيجة لتثبيط أنزيمات P450.
تحريض الأنزيمات الصغروية
- يزيد عدد من الأدوية، مثل الريفامبيسين والإيثانول والكاربامازبين، فعالية الأكسيداز الصغروي وجمل الاقتران عند إعطائهم بشكل متكرر.
- تمتلك العديد من المواد الكيمائية المسرطنة هذا التأثير أيضاً (مثل benzpyrene, 3-MC)، ويمكن لذلك أن يكون مهماً.
- يمكن أن يزيد التحريض الأنزيمي السمية الدوائية والتسرطن لأن العديد من مستقلبات الطور الأول سامة أو مسرطنة: الباراسيتامول مثال مهم لدواء ذو مستقلب عالي السامية.
استقلاب العبور الأول (الاستقلاب قبل الجهازي)
تُستخلص بعض الأدوية بشكل فعال جداً من الكبد أو جدران الأمعاء بحيث تكون الكمية الواصلة إلى الدوران الجهازي أقل بشكل معتبر من الكمية الممتصة. يعرف هذا باستقلاب العبور الأول أو الاستقلاب قبل الجهازي وهو ينقص التوافر الحيوي حتى عندما يمتص الدواء جيداً. الاستقلاب قبل الجهازي مهم للعديد من الأدوية العلاجية (يظهر الجدول 9.2 بعض الأمثلة)، وهو مشكلة لأن:
- جرعة أكبر بكثير من الدواء مطلوبة عندما يعطى فموياً مقارنة بإعطائه خلالياً
- يوجد اختلافات فردية ملحوظة في مدى استقلاب العبور الأول.
المستقلبات الدوائية الفعالة فارماكولوجياً
الجدول 9-2. أمثلة لأدوية تخضع لإزالة عبور أول كبيرة
| Aspirin |
|---|
| Metoprolol |
| Glyceryl trinitrate |
| Isosorbide dinitrate |
| Levodopa |
| Morphine |
| Propranolol |
| Levodopa |
| Salbutamol |
| Verapamil |
| Lidocaine |
الجدول 9-3 بعض الأدوية التي تنتج مستقلبات فعالة أو سامة
| Inactive (prodrugs) | Active drug | Active metabolite | Toxic metabolite |
|---|---|---|---|
| Azathioprine → | Mercaptopurine | ||
| Cortisone → | Hydrocortisone | ||
| Prednisone → | Prednisolone | ||
| Enalapril → | Enalaprilat | ||
| Zidovudine → | Zidovudine trisphosphate | ||
| Cyclophosphamide → | Phosophoramide mustard → | Acrolein | |
| Diazepam → | Nordiazepam → Oxazepam | ||
| Morphine → | Morphine 6-glucuronide | ||
| Halothane → | Trifluoroacetic acid | ||
| Methoxyflurane → | Fluoride | ||
| Paracetamol → | N-Acetyl-p-benzoquinone imine |
- لا يصبح الدواء فعال فارماكولوجياً أحياناً إلا بعد خضوعه للاستقلاب (انظر الجدول 9.3). مثلاً الآزاثيوبرين، دواء كابت للمناعة، يستقلب إلى ميركابتوبورين، وإينالابريل مثبط للأنزيم المحول للأنجيوتنسين يحلمه إلى شكله الفعال إينالابريلات.
- تدعى هذه الأدوية التي يكون فيها الدواء الأصلي لها فاقداً الفعالية، بطلائع الأدوية prodrugs.
- تصمم هذه الأدوية أحياناً بشكل مقصود للتغلب على مشاكل إيصال الدواء.
- يمكن أن يغير الاستقلاب التأثيرات الفارماكولوجية لدواء بشكل كيفي. يثبط الأسبرين بعض وظائف الصفيحات ويمتلك فعالية مضادة للالتهاب. يحلمه إلى حمض الصفصاف، الذي يمتلك فعالية مضادة للالتهاب لكن لا يمتلك فعالية مضادة للصفيحات.
- في أمثلة أخرى، تمتلك المتسقلبات تأثيرات فارماكولوجية مشابهة لتأثيرات المركب الأصلي (مثل البنزوديازبينات، حيث يشكل العديد منها مستقلبات فعالة مديدة العمر يمكن أن تؤدي إلى تركين يستمر بعد زوال الدواء الأصلي).
- هناك أيضاً حالات تكون فيها المستقلبات مسؤولة عن السمية. السمية الكبدية للباراسيتامول مثال عنها، والسمية المثانية للسيكلوفوسفاميد، الناجمة عن مستقلبه السام آكرولئين، مثال آخر. يظهر الميثانول والإيثلين غليكول تأثيراتها السامة عبر مستقلباتها المتشكلة بواسطة نازعة هدروجين الكحول. يعالج التسمم بهذه العوامل بالإيثانول (أو مثبط أكثر قوة) حيث يتنافس على الموقع الفعال من الأنزيم.
- يثبط ديسيلفيرام Disulfiram CYP2E1 وينقص بالتالي تشكل ثلاثي فلورو حمض الخل أثناء التخدير باستعمال الهالوثان، فيرفع من فرصة منع التهاب الكبد بالهالوثان.
الإطراح
الطريق الأكثر شيوعاً للإطراح: هو عبر الكليتان، وقد يتم الإطراح أيضاً عبر الرئتين وحليب الإرضاع والجهاز الهضمي والصفراء و اللعاب.
أنظر أيضا
- علم تأثير الأدوية
- ديناميكية دوائية
- عمر النصف الحيوي
- توافر بيولوجي
- حيز (حركية دوائية)
- نظام تصنيف الصيدلانيات البيولوجية
وصلات خارجية
- برامج الحركيات الدوائية
- برنامج بايوكنيكا
- معلومات عامة عن الحركيات الدوائية
- معلومات إضافية عن الحركيات الدوائية