امتزاز الماء للأدوية والأشكال الصيدلانية

امتزاز الماء للأدوية و الأشكال الصيدلانية Water Sorption of Drugs and Dosage Forms مقدمة INTRODUCTION : تعتمد الخواص الكيميائية والفيزيائية والميكانيكية للمستحضرات الدوائية والأشكال الصيدلانية بشكل حرج على وجود الرطوبة. يستطيع العلماء الصيدلانيون ذكر العديد من الأمثلة على الخواص المرغوبة والغير مرغوبة التي تنتج من مستويات متنوعة للرطوبة المرتبطة مع مادة صلبة محددة أو تركيبة لمزيج من المواد الصلبة.

التدفق والرص والتكتل والتفتت والانحلالية والقساوة والثبات الكيميائي هي فقط بعض الخواص التي تتأثر بوجود الرطوبة . بسبب تواجد كتلة الماء على شكل سائل أو كبخار عند درجة رطوبة نسبية بشكل فعلي في جميع مراحل تصنيع المواد الصلبة

(مكونات فعالة و سواغات) وتخزينها ومعالجتها إلى تركيبة وتعبئة المنتج النهائي ولذلك من الضروري الفهم الأساسي لدور الماء في التأثير على خواص المواد الصلبة والعكس بالعكس.

على الرغم من أن خواص المواد الصلبة المنفردة وأداء الأشكال الصيدلانية الصلبة يعتمد على الرطوبة فإن وصف تأثر الماء التحتي بالمواد الصلبة غالبا ما يكون غير واضحا. وكمثال على ذلك فإن العديد من المواد الصلبة توصف على أنها محبة للرطوبة بدون الإشارة فيما وكم هذا يكون مرتبطا بمعدل أو كمية امتصاص الرطوبة كتابع للرطوبة النسبية أو درجة الحرارة. ولتوضيح هذا الغموض اعتبر أن المواد البلورية غير القابلة للتميه والمنحلة في الماء ككلوريد الصوديوم تمتص كميات قليلة جدا من الرطوبة ( أقل من 0,1 %) تحت رطوبتها النسبية الحرجة حيث أن الصلبة منها قادرة في الواقع على الانحلال في تلك الرطوبة الممتزة. من جهة أخرى تستخدم بعض السواغات النموذجية قي الأشكال الصيدلانية الصلبة كالنشاء والسيللوز والمحافظ الهلامية تمتص كميات معتبرة من الرطوبة (من 20-50%) وعلى الرغم من ذلك فهذه المواد لا تنحل في الماء بل يطرأ عليها عند رطوبة نسبية عالية تغييرات ذات أهمية تتعلق بالشكل (الانتباج). تعتمد سرعة امتصاص المواد للرطوبة على الرطوبة النسبية للوسط المحيط ومحتوى المادة الصلبة من الرطوبة المعتمد على الزمن. من أجل الحالات التي تكون فيها الرطوبة النسبية للوسط المحيط مختلفة بشكل كبير عن الرطوبة التي كان فيها السواغ( كالجيلاتين) سابقا في حالة توازن فإن معدل امتصاص أو فقدان الرطوبة الأولية سيكون ذو أهمية ولكنه سوف سيتناهى إلى الصفر مع مرور الزمن. ومن جهة أخرى فإن للمواد البلورية غير القابلة للتميه والمنحلة في الماء ( ككلوريد الصوديوم) معدل امتصاص أو فقدان للرطوبة منخفض جدا سوف يتناقص إلى الصفر إذا بقيت الرطوبة النسبية للوسط المحيط تحت درجة الرطوبة النسبية الحرجة. ولكن إذا كانت الرطوبة النسبية فوق الدرجة الحرجة فإن معدل امتصاص الرطوبة سيكون كبيرا ومستمرا نسبيا حتى تمام انحلال المادة الصلبة، تحدث بشكل واضح للعينات المختلفة آليات متعددة لامتصاص أو امتزاز الماء. على ضوء ذلك, فإن وصف كلوريد الصوديوم أو النشاء كمادة محبة للماء يعطي فهما قليلا للتأثيرات الحاصلة بين الماء والمادة الصلبة التي قد تؤثر على صفاته الكيميائية والفيزيائية. توضح هذه الأمثلة الحاجة إلى فهم الآليات الدفينة لامتصاص الأجسام الصلبة للرطوبة. لذا في هذا الخصوص تقدم عنونة الأسئلة التالية قواعد لدراسة آليات متعددة للتأثيرات بين الماء والمادة الصلبة:

• ما هي كمية الماء وما هي فعالية الماء المتوافقة مدانية للضغط النسبي أو النسبة المئوية للرطوبة النسبية؟
• ما هي حركية امتصاص أو فقدان الرطوبة وما هو ثابت السرعة أو التغير خلال الزمن؟
• أين يقع الماء (هل هو ممتز على السطح الخارجي للبلورة أو ممتص داخل البلورة كماء إماهة محدد أوغير محدد أو ممتص داخل مناطق لابلورية أو متكثف ضن المسامات الخ؟
• ما هي حالة الرطوبة المرتبطة مع الجسم الصلب كتلة الماء أو ماء الإماهة أو الماء الممتص فيزيائيا إلخ؟
• ما هو شكل الجسم الصلب المتواجد (حجم الجسيم وشكله والأصناف المتعددة الأشكال ودرجة التبلور وحالة الإماهة ) وهل هو ثابت ترموديناميكيا ضمن درجة حرارة ونطاق رطوبة نسبية وبأي شكل يتوقع وجوده ؟

إن الغرض من هذا المقال إلقاء الضوء على الآليات المختلفة التي يستطيع الماء بواسطتها التفاعل مع المواد الصلبة، المنهجيات الحالية التي يمكن استخدامها للحصول على المعطيات الضرورية ومن ثم مناقشة امتصاص المواد الصلبة البلورية القابلة للتميه وغير القابلة للتميه للرطوبة تحت وفوق درجة رطوبتها النسبية الحرجة وذلك للمواد الصلبة اللابلورية والمواد المصنعة صيدلانيا. سنناقش في النهاية انتقال الرطوبة من مادة إلى أخرى.

خط تساوي درجة الحرارة لامتصاص الماء THE WATER SORPTION ISOTHERM:

خط تساوي الحرارة لإمتزاز أو امتصاص الماء هو النمط الأساسي في توضيح العلاقة بين بخار الماء الممتص و الجسم الصلب. يصف هذا الخط العلاقة بين الكمية المتوازنة من بخار الماء الممتص على الجسم الصلب ( يعبر عنه عادة ككمية بواحدة وزن أو واحدة مساحة الجسم الصلب) وبين الكمية التيرموديناميكية ، فعالية الماء water activity (αw)، وذلك عند درجة حرارة ثابتة وضغط ثابت. عند التوازن يجب أن يكون الكمون الكيميائي للماء الممتص على الجسم الصلب مساويا للكمون الكيمائية للماء في طور البخار. تتعلق فعالية الماء في طور البخار بالكمون الكيمائية من خلال العلاقة

حيث أن µ هي الكمون الكيمائي للماء في الجملة عند التوازن و µ˚ هي الكمون الكيمائي المعياري للماء عند درجة حرارة مرجعية معينة وضغط معين و R هي ثابت الغازات و T هي درجة الحرارة المطلقة. عرَف لويس الفعالية النسبية لأي مادة نقية أو مركب ( كالماء) كنسبة الافتلات

حيث هي افتلات الماء في الجملة عند التوازن وهي افتلات الماء النقي عند درجة حرارة معيارية وضغط معياري، من أجل غايات عملية فإنه يمكن تقريب انفلات (قابليته للارتشاح) بخار الماء بواسطة ضغط بخار الماء في الجملة. هذا الافتراض يكون صحيحا طالما أن بخار الماء يسلك سلوك الغاز المثالي. من أجل مجال ضغط بخار الماء الذي له علاقة بالجملة الصيدلانية عند درجة حرارة أقل من 50 درجة مئوية يكون التقريب ممتاز ( أصغر من 0.2 % كخطأ نسبي) لذا يستعمل الضغط النسبي لبخار الماء عادة كتقدير لفعالية الماء النسبية في الجملة.

حيث أن هو ضغط بخار الماء في الجملة وهو ضغط بخار الماء النقي عند درجة الحرارة المدروسة. تعرف الرطوبة النسبية على أنها ضغط نسبي معبر عنه كنسبة مئوية:

يُكتسب قسم الامتصاص لخط تساوي درجة الحرارة تجريبيا من خلال قياس الكمية المتوازنة من الماء الممتص على الجسم الصلب عند الضغط النسبي المعلوم، ابتداء بكتلة معلومة لجسم صلب جاف حتما وبعد ذلك تزايد تدريجي للضغط النسبي في الجملة. تجفيف عينة الجسم الصلب بتعريضها للحرارة ربما باستخدام الخلاء لتسهيل إزالة بخار الماء الممتص غالبا ما يكون ضروريا. ولكن يجب أن نكون مدركين لتأثير هذه الشروط على الثباتية الفيزيائية والكيميائية للجسم الصلب. يكتسب قسم الامتزاز لخط تساوي درجة حرارة للضغط النسبي من خلال تناقص تدريجي للضغط النسبي في الجملة من ضغط نسبي لوحدة تقريبية و أيضا مراقبة الكمية المتوازنة من الرطوبة الممتصة عند كل ضغط نسبي. تذكر أن خط تساوي درجة الحرارة للرطوبة الممتصة هو قياس متوازن لتفاعل الماء مع الجسم الصلب. إن المعلومات المتعلقة بحركية امتصاص الرطوبة نظريا ليست مستمدة بشكل واضح من التجربة. هذا التفريق هام جدا وسيتم الخوض فيه بعمق أكثر لاحقا. يمكن أن يزود تولد خط تساوي درجة الحرارة لامتزاز أو امتصاص الماء لجسم صلب منفرد بنظرة هامة إلى طبيعة التفاعل بين الماء والجسم الصلب. وأيضا مميزات السطح لجسم صلب. هذه المعلومات مستمدة بسهولة من كمية الرطوبة الممتصة عند رطوبة نسبية أدنى بالمقارنة مع مساحة السطح النوعية للعينة. وتستمد المعلومات أيضا من الشكل العام لخط تساوي درجة الحرارة ومن ما إذا كان امتصاص الماء عملية عكوسة تماما أو لا ( إذا كان التلاكؤ ملاحظا بين الامتزاز والامتصاص ) وتستمد أيضا من شكل عقدة التلاكؤ إذا كانت موجودة . ويمكن للمرء من خلال المعلومات المذكورة سابقا أن يستمد دلالة فيما يتعلق بآلية امتصاص الرطوبة للمواد ذات الأهمية على سبيل المثال المادة التي تبدي امتصاصا عند رطوبة نسبية أدنى بكميات أكبر بكثير من التي يمكن توقعها اعتمادا على مساحة السطح النوعية للعينة وتبدي تلاكؤاَ خلال المجال الكامل لدرجات الرطوبة النسبية هي غالبا ما تمتص الماء ضمن بنيتها الداخلية. ومن جهة أخرى فإن إظهار المادة لعقدة تلاكؤ مغلقة خلال مجال رطوبة نسبية أعلى بينما تبدي امتصاصا للرطوبة خلال مجال رطوبة نسبية أدنى مشابه لما يمكن توقعه اعتمادا على مساحة سطحها النوعية هي على الأرجح أن تكون ذات طبيعة مسامية تماما وغالبا ما تمتص الماء بواسطة تكاثف شعري خلال مجال رطوبة نسيبة أعلى.

نماذج لوصف امتزاز البخار MODELS DESCRIBING VAPOR ADSORPTION

Brunauer, Emmett, and Teller Equation

تم وضع النموذج الذي يشار إليه في الأدب بشكل شائع والذي يصف امتزاز البخار على السطوح الصلبة في الشهر الرابع من عام ألف وتسعمئة وثمان وثلاثون على يد العلماء , and Teller , Emmett , Brunauer تم اشتقاق النموذج الذي يدعى BET model بشكل أساسي باستخدام براهين حركية بأسلوب مشابه كثيرا لتلك البراهين المستخدمة من قبل Langmuir ومنذ ذلك الوقت تم أيضا اشتقاق النموذج BET باستخدام تقنيات إحصائية. يفترض النموذج BET أن جزيئات البخار تسلك سلوك غاز مثالي موجود في حالة توازن مع مادة صلبة مكونة من مواقع متشابهة ومتجانسة وممتزة. يفترض أن يكون الجزيء الأول الممتز على موقع امتزاز المادة الصلبة مرتبطا بينما يفترض أن تمتلك الجزيئات الممتزة خلف الطبقة الأولى خصائص معظم السائل. من ناحية أخرى يفترض أن يحدث الامتزاز كي لا تتفاعل الجزيئات الممتزة لاحقا. الشكل الخطي لمعادلة BET هي:

حيث أن W  : هي كتلة البخار الممتز في كل غرام من المادة الصلبة عند ضعط نسبي محدد. p/p0  ; Wm  : هي الكمية النظرية للبخار الممتز عند امتلاك كل موقع امتزاز لجزيء بخار واحد ممتز عليه و

حيث H1 هي حرارة امتزاز أول جزيء بخار ممتز على الموقع HL هي حرارة التكثيف لمعظم الحجم المكثف R هي ثابت الغازات العام و T هي درجة الحرارة المطلقة و K هو ثابت يفترض عادة أن يكون مقاربا للواحد. يمكن الحصول بسهولة على ثابتي BET من شكل النموذج الخطي لمعادلة BET المعطاة في المعادلة رقم 5. يعطينا تعيين الكمية 1/[W(P0/P _ 1)] مقابل P/P0 ميلا مساويا ل (Cb _ 1)/WmCb و تقاطعه مع محور العينات 1/WmCb تعطي المعالجة الجبرية

بشكل عام تناسب معادلة النموذج BET بيانات الامتزاز بشكل جيد جدا خلال مجال ضغط نسبي يتراوح بين 0.05 و 0.35 ولكن يتوقع أن يتم امتزاز أكثر عند ضغط نسبي أعلى من الملاحظ في التجربة. وهذا متناسق مع افتراض تم وضعه من اشتقاق النموذج BET أن عددا لانهائيا من الطبقات تمتز عند ضغط نسبي مقارب للواحد. تتم تطبيقات المعادلة على نتائج امتزاز غاز لاقطبي بشكل متكرر للحصول على تقدير لمساحة سطح محددة للعينات الصلبة.

بافتراض مساحة مقطع عرضي لجزيئات ممتزة نستطيع استخدام BET لحساب مساحة السطح المحددة من خلال العلاقة التالية:

حيث أن S مساحة السطح المحددة بالمتر المربع على غرام . Wmهي كتلة التكثيف الممتزة على تغطية مكونة من طبقة واحدة X هي مساحة مقطع عرضي لجزيئات التكثيف الممتزة (يفترض أن تكون 19.5 أنغستروم مربع لغاز الكريبتون و 16.2 أنغستروم مربع لغاز النتروجين و 12.5 للماء) Nav هي عدد افوغادرو و∑ هي الكتلة الجزيئية للمادة المتكثفة وM هي كتلة العينة. بشكل واضح فإن حساب مساحات السطوح من بيانات امتصاص الرطوبة التي لا تؤدي إلى تغطية مكونة من طبقة واحدة عند Wm( إما تغطية غير كاملة ( انظر إلى الأسفل قسم * امتصاص الماء على المواد اللامائية *) أو امتصاص داخل المادة الصلبة ( انظر إلى قسم * تفسير مساحات السطوح المحددة المحسوبة من دراسات الماء الممتص )) سوف ينتج عنها قيم غير صحيحة ليس لها أي معنى فيزيائي . ولذلك فإن مقارنة مساحة السطح المقاسة بامتزاز غاز لاقطبي مع تلك المحسوبة من خط تساوي امتصاص الرطوبة يمكن أن تعطينا نظرة على التفاعلات الأساسية بين الماء والمادة الصلبة. وسيتم اكتشاف هذا بعمق لاحقا.

Guggenheim and deBoer Equation

تم القيام بالعديد من المحاولات لتعديل نظرية الامتزاز BET منذ اشتقاقها الأصلي. ولكن بساطة هذه النظرية و قدرتها على احتواء بيانات الامتصاص بشكل جيد عند ضغط نسبي منخفض جعلت منها الخيار النموذجي لتقدير مساحات السطوح لامتزاز الغاز اللاقطبي. ظهر العديد من تعديلات النموذج BET كإضافة عامل متغير مناسب على الأقل للمعادلة لتحليل البيانات خلال كامل مجال الضغط النسبي. هذا يجعل تجهيزات الكومبيوتر ضروية بسبب توفر عاملين متغيرين قابلين للقياس فقط هماW و p/p0. من وجهة نظرنموذجية فإن عوامل التغيير الإضافية لمضمون فيزيائي غير معروف أو غير محدد والتي ظهرت من مثل هكذا أساليب غالبا ما تكون مانعة لاستخدام نماذج عوامل تغيير متعددة بسبب الصعوبات المتكررة في تفسير النتائج. ضمن هذا الاعتبار فإن تعديلا واحدا فقط للنموذج BET والذي ظهر أنه تجاوز مجال الضغط النسبي الذي يحوي بيانات امتزاز البخار سيتم اعتباره هنا. تم اعتبار هذا الامتداد للنموذج BET المشتق بشكل مستقل من قبل العالمين Guggenheim و deBoer من أجل حالة وسطية للبخار بين الجزيء الأول المرتبط بقوة الممتز على موقع الامتزاز و بين جزيئات التكثيف الممتزة ضمن ضغط نسبي عالي جدا. يمكن اعتبار أن الجزيئات الممتزة في المجال الوسطي تتفاعل مع المادة الصلبة ولكن هذا التفاعل يُفترض أن يكون أقل من تفاعل الجزيء الأول الممتص على موقع الامتزاز. وبشكل واضح فإن إضافة ( حالة ثالثة) للتفاعل هي تقريبية. في جميع الاحتمالات هناك تتابع لحالات التفاعل ولكن من وجهة نظر حسابية فإن تمدد ثلاث حالات أو أكثر غير مُلاحظ. تعطى معادلة تفاعلات الحالات الثلاثة من خلال العلاقة:

حيث P و P0 وHL وW و Wm هي مطابقة لعوامل التغيير المتسخدمة في معادلة النموذج BET و

حيث B هي ثابت و T هي حرارة البخار الممتز في الطبقة الوسطى. يُعرَف الثابت CG ك :

حيث ان D ثابت و H1 هي حرارة الامتزاز لأول جزيء ممتز على الموقع وHm هي حرارة الامتزاز للجزيء المرتبط وسطيا.

==امتزاز بخار الماء بواسطة المواد الصلبة اللابلورية

Water Vapor Absorption by Amorphous Solids==                                                                                  

قورنت عملية تفاعل بخار الماء مع المواد الصلبة اللابلورية مع عملية إنتاج محلول صلب الذي فيه ينحل الماء في القالب الصلب. ومع امتصاص كمية أكبر من الماء فإن الخواص الأساسية للقالب الصلب (على سبيل المثال اللزوجة) يمكن ان يطرأ عليها تغير معتبر والذي يمكن أن يسبب تغيرات مرئية في الخواص الفيزيائية (على سبيل المثال الانهيار وإعادة البلورة ). وسيتم مناقشة ذلك بتفصيل أكثر لاحقا.

على الرغم من أن بخار الماء يمتص ضمن المواد الصلبة اللابلورية وليس يمتز على السطح بوضوح فإنه وجد أن خط تساوي الامتصاص يمكن أن توافقه معادلة النموذج BET حتى p/p0 يقارب ال 0.40 مع امتزاز البخار وخلال المجال الكامل ل  p/p0 باستخدام امتداده. ولأن ذلك تم الإعلان عنه أولا من قبل العالم Anderson لتكون حالة امتصاص الماء ( المعادلة 10 )عند تطبيقها على امتصاص بخار الماء غالبا ما تدعى معادلة GAB للعلماء Guggenheim و Anderson و deBoer .من أجل المنهج النظري لاشتقاق المعادلة الأصلية الذي لا يترجم بشكل مباشر إلى عملية الامتصاص التي تتضمن انحلالية الماء في الأجسام الصلبة اللابلورية فإن مدلول ملائمته للمعادلة GAB محدود قليلا. غير أن المعادلة GAB معادلة مفيدة لأنها تسمح للشخص أن يصف كامل خط التساوي وأن يسحب بعض عوامل التغير المفيدة( سيتم شرحها لاحقا ). 

بما أن بخار الماء ينحل ضمن المادة الصلبة خلال الامتصاص فإنه تم اشتقاق نماذج عديدة اعتمادا على نظرية المحل تفرض أن السوربات تدخل ضمن المادة الصلبة كمحلول صلب وتم استخدام هذه النماذج لوصف امتصاص الماء على البوليميرات.

مثل Flory Huggins,[20] Hallwood-Horrobin[21] )- ) فقد طورا مؤخرا نموذج معتمد على المحلول يفسر التأثير اللين للماء على البولمير الذي ظهر انه يصف كامل خط تساوي امتصاص الرطوبة للبوليمير. بينما اعتمدت نظريات الامتصاص و العديد من التعديلات على نموذج الامتزاز BET على أساسات فيزيائية كيميائية ذات معنى فإنه مازال يتطلب عملا إضافيا من أجل تفسير التقنية الجزيئية امتصاص ضمني للرطوبة في النظام البوليمري. من هذا المنظور فان نماذج أخرى معتمدة على مفاهيم مختلفة نظريا كليا لم يتم اعتبارها في هذه المقالة. من أجل مراجع أخرى فإنه يتم توجيه القارئ إلى مراجع مطبوعة متعددة و ممتازة للعديد من نظريات الامتصاص التي تم اقتراحها.