الفرق بين المراجعتين لصفحة: «مضاد فطري (صيدلة)»
كنان الطرح (نقاش | مساهمات) لا ملخص تعديل |
كنان الطرح (نقاش | مساهمات) |
||
| (6 مراجعات متوسطة بواسطة مستخدمين اثنين آخرين غير معروضة) | |||
| سطر 5: | سطر 5: | ||
*أصبحت الأخماج المهددة للحياة بالفطور ثنائية الشكل dimorphic أكثر شيوعاً لزيادة عدد المرضى منقوصي المناعة مثل مرضى الـ[[AIDS]] ونقل الأعضاء و[[نقي العظم]]، والأمراض المترافقة مع قلة عدلات وجميعها تعرّض المريض لخطر الإصابة بخمج فطري غازي. | *أصبحت الأخماج المهددة للحياة بالفطور ثنائية الشكل dimorphic أكثر شيوعاً لزيادة عدد المرضى منقوصي المناعة مثل مرضى الـ[[AIDS]] ونقل الأعضاء و[[نقي العظم]]، والأمراض المترافقة مع قلة عدلات وجميعها تعرّض المريض لخطر الإصابة بخمج فطري غازي. | ||
*تصيب الأخماج الفطرية السطحية '''الأسطح الجلدية''' مثل الجلد والأظافر والشعر،و'''الأغشية المخاطية''' مثل الفم والبلعوم والمهبل. | *تصيب الأخماج الفطرية السطحية '''الأسطح الجلدية''' مثل الجلد والأظافر والشعر،و'''الأغشية المخاطية''' مثل الفم والبلعوم والمهبل. | ||
*أصبح من المتوفّر عدد كبير من العوامل الموضعية والجهازية لعلاج هذه الأخماج، بينما الأخماج عميقة التوضّع أو المنتشرة والمسببة بالفطور ثنائية الشكل وخمائر مثل Cryptococcus neoformans والأنواع المختلفة من الـCandida تستجيب لعدد محدود من العوامل الجهازية: amphotericin B desoxycholate، محضرات الـ amphotericin B الليبوزومية، flucytosine، ومركبات الآزول الحديثة مثل ketoconazole و fluconazole | *أصبح من المتوفّر عدد كبير من العوامل الموضعية والجهازية لعلاج هذه الأخماج، بينما الأخماج عميقة التوضّع أو المنتشرة والمسببة بالفطور ثنائية الشكل وخمائر مثل Cryptococcus neoformans والأنواع المختلفة من الـCandida تستجيب لعدد محدود من العوامل الجهازية: amphotericin B desoxycholate، محضرات الـ amphotericin B الليبوزومية، flucytosine، ومركبات الآزول الحديثة مثل [[ketoconazole]] و [[fluconazole]] و[[itraconazole]] و[[capsofungin]] و[[AMPHOTERICIN B]] | ||
AMPHOTERICIN B | |||
==آلية التأثير== | ==amphotericin == | ||
===آلية التأثير=== | |||
هو مركّب من زمرة الـpolyene تنتجه جرثومة من مجموعة الشعّاوات actinomycete وهي Streptomyces nodosus، ويتكوّن من حلقة كبيرة ذات أقسام محبة للماء وأخرى كارهة للماء. ترتبط الأدوية المضادة للفطور من زمرة الـpolyene بالإيرغوستيرول الذي يعد من المكوّنات الأساسية في الغشاء الخلوي للخلية الفطرية، مما يؤدي لزيادة نفوذية هذا الغشاء وفقد المكوّنات داخل خلوية. يمتلك الـamphotericin ألفة أضعف تجاه الكولستيرول في غشاء الخلية لدى الكائنات الثديية، لكن هذا التداخل هو المسؤول عن معظم التأثيرات السمية الضائرة لهذا الدواء. | هو مركّب من زمرة الـpolyene تنتجه جرثومة من مجموعة الشعّاوات actinomycete وهي Streptomyces nodosus، ويتكوّن من حلقة كبيرة ذات أقسام محبة للماء وأخرى كارهة للماء. ترتبط الأدوية المضادة للفطور من زمرة الـpolyene بالإيرغوستيرول الذي يعد من المكوّنات الأساسية في الغشاء الخلوي للخلية الفطرية، مما يؤدي لزيادة نفوذية هذا الغشاء وفقد المكوّنات داخل خلوية. يمتلك الـamphotericin ألفة أضعف تجاه الكولستيرول في غشاء الخلية لدى الكائنات الثديية، لكن هذا التداخل هو المسؤول عن معظم التأثيرات السمية الضائرة لهذا الدواء. | ||
==الطيف المضاد الفطري== | ===الطيف المضاد الفطري=== | ||
*يستعمل الـamphotericin B في علاج الأخماج الفطرية المنتشرة المسببة بأنواع المبيضّات وCryptococcus neoformans وأنواع أخرى. | *يستعمل الـamphotericin B في علاج الأخماج الفطرية المنتشرة المسببة بأنواع المبيضّات وCryptococcus neoformans وأنواع أخرى. | ||
*لا يزال الـamphotericin B [[حقن وريدي|بالحقن الوريدي]] الدواء المختار في علاج الأخماج الفطرية الغازية غير المستجيبة للعوامل الأخرى. | |||
*قد تتطور المقاومة تجاه الـamphotericin B لكنها ذات أهمية سريرية ضعيفة حيث أن المقاومة التي نتجت عن تغيّرات في الإرغوستيرول أدّت إلى الحصول على نسائل فطرية ذات سرعات نمو منخفضة وفوعة ضعيفة. | *قد تتطور المقاومة تجاه الـamphotericin B لكنها ذات أهمية سريرية ضعيفة حيث أن المقاومة التي نتجت عن تغيّرات في الإرغوستيرول أدّت إلى الحصول على نسائل فطرية ذات سرعات نمو منخفضة وفوعة ضعيفة. | ||
==الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح== | ===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ||
=== | ====الاستقلاب==== | ||
الـamphotericin B هو دواء يعطى بالحقن الوريدي، فامتصاصه عبر السبيل الهضمي منخفض. بعد تسريب الدواء وريدياً فإنه يقبط سريعاً من قبل الكبد والأعضاء الأخرى ويحرر بسرعة في الدوران، حيث يكون 90% من الدواء مرتبطاً ببروتينات البلازما. عمره النصفي المبدئي هو 24 ساعة، بينما طور الإطراح الثانوي هو ذو عمر نصفي يبلغ 15 ساعة. يتكوّن العمر النصفي المبدئي من عملية طرحه من الحيّز داخل الوعائي المركزي وتوزّعه السريع في الحجرة خارج وعائية؛ بينما الطور الثاني الأطول فيمثّل عملية الإطراح من مقرات التخزين مع توازن بطيء مع الحجرة خارج وعائية. | الـamphotericin B هو دواء يعطى بالحقن الوريدي، فامتصاصه عبر السبيل الهضمي منخفض. بعد تسريب الدواء وريدياً فإنه يقبط سريعاً من قبل الكبد والأعضاء الأخرى ويحرر بسرعة في الدوران، حيث يكون 90% من الدواء مرتبطاً ببروتينات البلازما. عمره النصفي المبدئي هو 24 ساعة، بينما طور الإطراح الثانوي هو ذو عمر نصفي يبلغ 15 ساعة. يتكوّن العمر النصفي المبدئي من عملية طرحه من الحيّز داخل الوعائي المركزي وتوزّعه السريع في الحجرة خارج وعائية؛ بينما الطور الثاني الأطول فيمثّل عملية الإطراح من مقرات التخزين مع توازن بطيء مع الحجرة خارج وعائية. | ||
===التوزع=== | ====التوزع==== | ||
تبلغ تراكيز الدواء في سائل الجنبة والبريتوان والخلط المائي والزجاجي حوالي ثلثي تركيزه في المصل عند وجود التهاب موضعي. بينما اختراق الدواء للسوائل السحائية والسلوية يعد ضعيفاً. | تبلغ تراكيز الدواء في سائل الجنبة والبريتوان والخلط المائي والزجاجي حوالي ثلثي تركيزه في المصل عند وجود التهاب موضعي. بينما اختراق الدواء للسوائل السحائية والسلوية يعد ضعيفاً. | ||
===الإطراح=== | ====الإطراح==== | ||
سبيل الإطراح الرئيسي للـamphotericin B هو الاستقلاب، مع نسبة قليلة من الدواء تطرح في البول دون تغيّر. يطرح حوالي 5% من amphotericin B في البول على شكل دواء فعّال ويمكن كشف وجوده في البول بعد 7 أسابيع أو أكثر من آخر جرعة. لا ترتفع مستوياته المصلية في الفشل الكلوي أو الكبدي ولا يزال الدواء بالتحال الدموي. | سبيل الإطراح الرئيسي للـamphotericin B هو الاستقلاب، مع نسبة قليلة من الدواء تطرح في البول دون تغيّر. يطرح حوالي 5% من amphotericin B في البول على شكل دواء فعّال ويمكن كشف وجوده في البول بعد 7 أسابيع أو أكثر من آخر جرعة. لا ترتفع مستوياته المصلية في الفشل الكلوي أو الكبدي ولا يزال الدواء بالتحال الدموي. | ||
==الاستعمالات السريرية== | ===الاستعمالات السريرية=== | ||
يستعمل الـamphotericin B بشكل شائع في علاج الأخماج الشديدة المنتشرة المسببة بالفطور الخمائرية وثنائية الشكل لدى المرضى مضعفي المناعية ضمن المستشفى. مع تزايد الخبرة في معالجة الأخماج الفطرية بمركبات الآزول الأحدث، بدأ استعمال الـamphotericin B بالتناقص؛ إن كانت أدوية الآزول ذات نجاعة مساوية فعندها تكون هي المفضلة على الـamphotericin B لأنها ذات مرتسمات سمية أقل ولسهولة إعطاءها. | يستعمل الـamphotericin B بشكل شائع في علاج الأخماج الشديدة المنتشرة المسببة بالفطور الخمائرية وثنائية الشكل لدى المرضى مضعفي المناعية ضمن المستشفى. مع تزايد الخبرة في معالجة الأخماج الفطرية بمركبات الآزول الأحدث، بدأ استعمال الـamphotericin B بالتناقص؛ إن كانت أدوية الآزول ذات نجاعة مساوية فعندها تكون هي المفضلة على الـamphotericin B لأنها ذات مرتسمات سمية أقل ولسهولة إعطاءها. | ||
==التأثيرات الضائرة== | ===التأثيرات الضائرة=== | ||
*تحدث غالباً الحمى والرعشة وتسرّع النفس سريعاً بعد الجرعات | *تحدث غالباً الحمى والرعشة وتسرّع النفس سريعاً بعد الجرعات ال[[وريد]]ية الأولى من الـamphotericin B؛ إن ذلك لا يعد تفاعاً أرجياً بفرط التحسس تجاه الدواء والذي يعد نادراً جداً. يمكن إعطاء [[باراسيتامول|الأسيتامينوفين]] أو ال[[أسبرين]] أو ال[[دي فين هيدرامين]] عند القيام بالإعطاء المستمر للـamphotericin B أو بإضافة ال[[هيدروكورتيزون]] إلى كيس التسريب الوريدي. | ||
*السمية الكلوية nephrotoxicity: هي السمية الأكثر شدة على المدى الطويل. يعمل هذا الدواء على تقليل جريان الدم الكبيبي والنبيبي عبر تأثيره المضيّق للأوعية على الشرينات الكلوية الواردة، وهذا يؤدي لتحطيم الخلايا النبيبية الكلوية وتحطيم الغشاء القاعدي النبيبي. ويؤدي ضياع | *السمية الكلوية nephrotoxicity: هي السمية الأكثر شدة على المدى الطويل. يعمل هذا الدواء على تقليل جريان الدم الكبيبي والنبيبي عبر تأثيره المضيّق للأوعية على الشرينات الكلوية الواردة، وهذا يؤدي لتحطيم الخلايا النبيبية الكلوية وتحطيم الغشاء القاعدي النبيبي. ويؤدي ضياع ال[[بوتاسيوم]] وال[[مغنيزيوم]] في البول التالي للحماض النبيبي الكلوي غالباً إلى نقص بوتاسيوم ومغنيزيوم الدم وهذا يستلزم التعويض الفموي أو الوريدي للمعادن. يمكن تقليل السمية الكلوية بتجنّب الإعطاء المزامن للعوامل السامة خلوياً الأخرى مثل الأمينوغليكوزيدات. وإبقاء المريض بحالة جيدة الإماهة ربما تقلل السمية الكلوية؛ فتسريب محلول ملحي قبل تجريع الـamphotericin B يمكن النصح به. درست إطالة زمن التسريب لهذا الدواء لتقليل السمية. أشارت البيانات الحديثة أن التسريب المستمر على مدى 24 ساعة يقلل من التأثيرات الضائرة الناتجة عن التسريب مثل الحمى وتقلل أيضاً من السمية الكلوية. | ||
التأثير الضائر الأكثر شيوعاً هو فقر الدم سوي الصباغ سوي | التأثير الضائر الأكثر شيوعاً هو [[فقر الدم سوي الصباغ سوي الكريات]]؛ بينما [[قلة الصفيحات]] و[[قلة الكريات البيض]] هي أقل شيوعاً. يؤدي تسريب الدواء في وريد محيطي غالباً لالتهاب الوريد phlebitis أو التهاب الوريد الخثاري. قد يحدث غثيان وإقياء وقهم لدى بعض المرضى. | ||
== | ==الصيغ الدسمة من الـamphotericin B== | ||
هو دواء مضاد فطري من زمرة الـpolyene ذو حلقة ذات بنية مشابهة للـamphotericin B وبآلية تأثير مطابقة أيضاً. ولكونه عالي السمية بالإعطاء الجهازي يستخدم النستاتين فقط في العلاج الموضعي للأخماج الفطرية السطحية المسببة بالمبيضات البيض. الأخماج المعالجة بهذا الدواء غالباً هي داء المبيضات الفموي (السلاق) والمبيضات المريئية والتهاب المهبل بالمبيضات. | |||
يوجد 3 صيغ دسمة من الـamphotericin B وهي: المبعثر الغرواني للـamphotericin B، والمعقّد الدسم للـamphotericin B، والـamphotericin B الليبوزومي. قد طوّرت هذه الصيغ لتقليل سمية الدواء وزيادة نجاعته. إن صياغة الـamphotericin B مع الدسم تغيّر من توزّع الدواء مع مستويات منخفضة منه في الكليتان مما يقلل حدوث السمية الكلوية. يبدو أن الصيغ الدسمة معادلة للـamphotericin B الاعتيادي في كل من معالجة الأخماج الفطرية والعلاج التجريبي لدى مريض قلة العدلات المصاب بحمى. هذه الصيغ مرتفعة الكلفة. | |||
==NYSTATIN== | |||
هو [[دواء]] مضاد فطري من زمرة الـpolyene ذو حلقة ذات بنية مشابهة للـamphotericin B وبآلية تأثير مطابقة أيضاً. ولكونه عالي السمية بالإعطاء الجهازي يستخدم النستاتين فقط في العلاج الموضعي للأخماج الفطرية السطحية المسببة بالمبيضات البيض. الأخماج المعالجة بهذا الدواء غالباً هي داء المبيضات الفموي (السلاق) والمبيضات المريئية والتهاب المهبل بالمبيضات. | |||
==مركبات الآزول azoles== | ==مركبات الآزول azoles== | ||
الأدوية المضادة للفطور من زمرة الآزول هي مركبات كابحة للفطريات fungistatic واسعة الطيف. '''يمكن تقسيم مركبات الآزول إلى مجموعتين:''' | الأدوية المضادة للفطور من زمرة الآزول هي مركبات كابحة للفطريات fungistatic واسعة الطيف. '''يمكن تقسيم مركبات الآزول إلى مجموعتين:''' | ||
#عوامل الإميدازول القديمة، والتي تحوي حلقة آزول خماسية ذات ذرتي نتروجين. | #عوامل الإميدازول القديمة، والتي تحوي حلقة آزول خماسية ذات ذرتي [[نتروجين]]. | ||
#ومركبات التريازول الأحدث مثل الـfluconazole والـitraconazole والتي تحتوي حلقة الآزول فيها على ثلاث ذرات نتروجين. | #ومركبات التريازول الأحدث مثل الـfluconazole والـitraconazole والتي تحتوي حلقة الآزول فيها على ثلاث ذرات نتروجين. | ||
تمارس جميع المضادات الفطرية من زمرة الآزول فاعليتها عبر الارتباط بإنزيمات السيتوكروم P450 المسؤولة عن نزع ميثيل اللانوستيرول لتحوّله إلى إرغوستيرول. يؤدي نقص تركيز الإرغوستيرول في الغشاء الخلوي الفطري إلى تخرّب الغشاء ويصبح الغشاء قابل للتسريب. تعتمد سمية هذه المركبات على ألفتها النسبية لإنزيمات السيتوكروم P450 الثديية والفطرية. تميل هذه العوامل لامتلاك تأثيرات جانبية أقل وامتصاص أفضل وتوزّع أفضل في النسج وتداخلات دوائية أقل. | تمارس جميع المضادات الفطرية من زمرة الآزول فاعليتها عبر الارتباط بإنزيمات السيتوكروم P450 المسؤولة عن نزع ميثيل اللانوستيرول لتحوّله إلى إرغوستيرول. يؤدي نقص تركيز الإرغوستيرول في الغشاء الخلوي الفطري إلى تخرّب الغشاء ويصبح الغشاء قابل للتسريب. تعتمد سمية هذه المركبات على ألفتها النسبية لإنزيمات السيتوكروم P450 الثديية والفطرية. تميل هذه العوامل لامتلاك تأثيرات جانبية أقل وامتصاص أفضل وتوزّع أفضل في النسج وتداخلات دوائية أقل. | ||
== | ==KETOCONAZOLE== | ||
===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ||
*يمكن أن يمتص عند إعطائه فموياً لكن يحتاج لبيئة معدية حمضية ليمتص. المرضى المعالجين بشكل متكرر | *يمكن أن يمتص عند إعطائه فموياً لكن يحتاج لبيئة معدية حمضية ليمتص. المرضى المعالجين بشكل متكرر ب[[حاصرات H2]] أو المصابين بفقد الحمض المعدي لا يمكن أن يمتص الدواء لديهم. يتجاوز الارتباط ببروتينات المصل الـ90%. يستقلب الدواء في الكبد ويطرح في الصفراء. العمر النصفي الأولي هو ساعتين؛ | ||
لا يتأثر تركيز الدواء البلازمي بانخفاض الوظيفة الكبدية والكلوية ولا يمكن إزالة الدواء بالتحال الدموي. عبور الدواء للسائل الدماغي الشوكي مهمل لذلك يعد الكيتوكونازول غير فعال في علاج التهاب السحايا الفطري. | *ويرتفع العمر النصفي إلى 9 ساعات. | ||
*لا يتأثر تركيز الدواء البلازمي بانخفاض الوظيفة الكبدية والكلوية ولا يمكن إزالة الدواء بالتحال الدموي. *عبور الدواء للسائل الدماغي الشوكي مهمل لذلك يعد الكيتوكونازول غير فعال في علاج [[التهاب السحايا الفطري]]. | |||
*بما أن الكمية المطرحة من الدواء الفعال في البول ضئيلة فلا يمكن استعماله في علاج التهاب المثانة بالمبيضات. | *بما أن الكمية المطرحة من الدواء الفعال في البول ضئيلة فلا يمكن استعماله في علاج التهاب المثانة بالمبيضات. | ||
===الاستعمال السريري=== | ===الاستعمال السريري=== | ||
يبقى الكيتوكونازول فعالاً في علاج الأخماج الفطرية بالفطور الجلدية والخمائرية في الجلد والأغشية المخاطية، لكن حل مكانه مركبات الآزول الأحدث في علاج أخماج المبيضات الأكثر شدة والمنتشرة. الكيتوكونازول غالباً فعال في علاج | يبقى الكيتوكونازول فعالاً في علاج الأخماج الفطرية بالفطور الجلدية والخمائرية في الجلد والأغشية المخاطية، لكن حل مكانه مركبات الآزول الأحدث في علاج أخماج المبيضات الأكثر شدة والمنتشرة. الكيتوكونازول غالباً فعال في علاج ال[[سلاق]]، لكن الفلوكونازول أفضل في السلاق المعنّد. يمكن علاج الأخماج الفطرية المنتشرة على سطوح الجلد بسهولة بالكيتوكونازول الفموي عندما لا يكون استعمال المحضرات الموضعية عملياً. علاج داء المبيضات المهبلي الفرجي بمركبات الإيميدازول الموضعية أقل كلفة. | ||
===التأثيرات الضائرة=== | ===التأثيرات الضائرة=== | ||
| سطر 56: | سطر 60: | ||
*تحدث الحكة أو التهاب الجلد الأرجي لدى 10% من المرضى. | *تحدث الحكة أو التهاب الجلد الأرجي لدى 10% من المرضى. | ||
*ارتفاع الانزيمات الكبدية خلال المعالجة غير شائع وغالباً عكوس. | *ارتفاع الانزيمات الكبدية خلال المعالجة غير شائع وغالباً عكوس. | ||
*التهاب الكبد المسبب بالكيتوكونازول الشديد هو نادر الحدوث. | *[[التهاب الكبد]] المسبب بالكيتوكونازول الشديد هو نادر الحدوث. | ||
*بجرعات عالية يسبب الكيتوكونازول انخفاضاً سريرياً كبيراً في اصطناع ال[[تستوستيرون]] ويحجب استجابة الكظر ل[[هرمون]] الموجهة القشرية [[corticotropin]]، يمكن لذلك حدوث ال[[تثدي]] ([[gynecomastia]]) وال[[عنانة]] و[[نقص تعداد النظاف]] وزوال الشبق لدى الرجال، ويمكن لاستعمال الدواء الطويل أن يؤدي لطمث غير طبيعي لدى النساء. | *بجرعات عالية يسبب الكيتوكونازول انخفاضاً سريرياً كبيراً في اصطناع ال[[تستوستيرون]] ويحجب استجابة الكظر ل[[هرمون]] الموجهة القشرية [[corticotropin]]، يمكن لذلك حدوث ال[[تثدي]] ([[gynecomastia]]) وال[[عنانة]] و[[نقص تعداد النظاف]] وزوال الشبق لدى الرجال، ويمكن لاستعمال الدواء الطويل أن يؤدي لطمث غير طبيعي لدى النساء. | ||
*أدت هذه التأثيرات الهرمونية إلى استعمال الكيتوكونازول كمعالجة مساعدة محتملة في سرطانة البروستات. | *أدت هذه التأثيرات الهرمونية إلى استعمال الكيتوكونازول كمعالجة مساعدة محتملة في سرطانة البروستات. | ||
===التداخلات الدوائية=== | ===التداخلات الدوائية=== | ||
#يؤدي ال[[ريفامبين]] وال[[إيزونيازيد]] إلى تخفيض مستويات ال[[كيتوكونازول]] البلازمية ويجب تجنّب هذه المشاركة. | |||
#كما يجب مراقبة تراكيز ال[[فينيتوئين]] بدقة عند استعماله بالمشاركة مع الكيتوكونازول. | |||
#كذلك يرفع الكيتوكونازول من مستويات ال[[وارفارين]] وال[[سيكلوسبورين]] ومركبات ال[[سلفونيل يوريا]]، لكونه يساعد في رفع تراكيز السيكلوسبورين. | |||
#يعطى الكيتوكونازول متلقي الزراعة القلبية والمعتمدة على السيكلوسبورين من أجل تخفيض جرعة السيكلوسبورين المطلوبة ولتقليل كلفة المعالجة. | |||
==MICONAZOLE== | ==MICONAZOLE== | ||
| سطر 70: | سطر 74: | ||
==CLOTRIMAZOLE== | ==CLOTRIMAZOLE== | ||
هو مركب إيميدازول مضاد فطري واسع الطيف يستعمل في العلاج الموضعي للأخماج الفموية والجلدية والمهبلية بالمبيضات البيض. يمكن ايضاً استعماله في علاج الفطور الجلدية. | هو مركب [[إيميدازول]] مضاد فطري واسع الطيف يستعمل في العلاج الموضعي للأخماج الفموية والجلدية والمهبلية بالمبيضات البيض. يمكن ايضاً استعماله في علاج الفطور الجلدية. | ||
يحقق الاستعمال الموضعي للدواء تراكيز علاجية في البشرة والأغشية المخاطية؛ ويمتص أقل من 10% من الدواء إلى الدوران الجهازي. رغم أن الكلوتريمازول جيد التحمّل، يمكن حدوث مغص بطني وزيادة تبوّل وارتفاع مؤقت في الإنزيمات | يحقق الاستعمال الموضعي للدواء تراكيز علاجية في البشرة والأغشية المخاطية؛ ويمتص أقل من 10% من الدواء إلى الدوران الجهازي. | ||
رغم أن الكلوتريمازول جيد التحمّل، يمكن حدوث مغص بطني وزيادة تبوّل وارتفاع مؤقت في الإنزيمات ال[[كبد]]ية. | |||
==FLUCONAZOLE== | ==FLUCONAZOLE== | ||
===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ||
*لا يحتاج الفلوكونازول لبيئة حمضية كما هو بالنسبة للكيتوكونازول من أجل أن يمتص عبر الجهاز الهضمي. حوالي 80 – 90% من الجرعة المعطاة فموياً تمتص معطية تركيز مصلي عالي. | *لا يحتاج الفلوكونازول لبيئة حمضية كما هو بالنسبة للكيتوكونازول من أجل أن يمتص عبر الجهاز الهضمي. حوالي 80 – 90% من الجرعة المعطاة فموياً تمتص معطية تركيز مصلي عالي. | ||
| سطر 91: | سطر 98: | ||
==ITRACONAZOLE== | ==ITRACONAZOLE== | ||
===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ===الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح=== | ||
رغم أن الفلوكونازول والإتراكونازول كلاهما من | *رغم أن الفلوكونازول والإتراكونازول كلاهما من ال[[تريازول]]ات، لكن يوجد اختلاف بينهما من الناحية الكيميائية والفارماكولوجية. | ||
*الإتراكونازول محب للدسم ويحتاج لدرجة pH معدية منخفضة لامتصاصه. | |||
*التوافر الحيوي لهذا الدواء متغيّر، يبلغ فقط 50 – 60% إن أخذ مع الطعام وفقط 20% أو أقل إن أخذ على معدة فارغة. | |||
*الإتراكونازول عالي الارتباط ب[[بروتين]]ات ال[[بلازما]] (99%) | |||
*يستقلب في الكبد ويطرح في الصفراء. | |||
*يبلغ عمره النصفي عند بدء التجريع 15 – 20 ساعة ونصل لتركيزه في حالة الثبات بعد أسبوعين من المعالجة وذلك عندما يمتد عمره النصفي حتى 30 – 35 ساعة. | |||
*يبلغ تركيز الدواء في النسج الشحمية ضعفي إلى 20 ضعف تركيزه البلازمي. | |||
*لا يطرح الدواء بكميات كبيرة في البول ولا يمكن كشفه في السائل الشوكي. | |||
===الاستعمالات السريرية=== | ===الاستعمالات السريرية=== | ||
يفيد الإتراكونازول بشكل أكبر في علاج داء النوسجات histoplasmosis المنتشر لدى مرضى الإيدز والعالجة الفموية لدى المصابين بالفطار البرعمي blastomycosis غير المهدد للحياة وغير السحائي. وهو العلاج المختار في داء الشعريات المبوّغة sporotrichosis عدى الشكل السحائي منه. | *يفيد الإتراكونازول بشكل أكبر في علاج داء النوسجات histoplasmosis المنتشر لدى مرضى الإيدز والعالجة الفموية لدى المصابين بالفطار البرعمي blastomycosis غير المهدد للحياة وغير السحائي. وهو العلاج المختار في داء الشعريات المبوّغة sporotrichosis عدى الشكل السحائي منه. | ||
ذو فاعلية أيضاً في علاج داء الرشاشيات. | *ذو فاعلية أيضاً في علاج داء الرشاشيات. | ||
استخدام هذا الدواء خارج المستشفى غالباً يكون في علاج أخماج الظفر الفطرية. | *استخدام هذا الدواء خارج المستشفى غالباً يكون في علاج أخماج الظفر الفطرية. | ||
===التأثيرات الضائرة=== | ===التأثيرات الضائرة=== | ||
يمكن أن يسبب غثيان أو انزعاج شرسوفي، لكنه جيد الاحتمال عموماً. سجّل أيضاً حدوث دوخة وصداع مع هذا الدواء. يمكن للجرعات العالية أن تسبب انخفاض بوتاسيوم الدم | يمكن أن يسبب غثيان أو انزعاج شرسوفي، لكنه جيد الاحتمال عموماً. سجّل أيضاً حدوث دوخة وصداع مع هذا الدواء. يمكن للجرعات العالية أن تسبب انخفاض [[بوتاسيوم]] الدم و[[ارتفاع ضغط الدم]] و[[وذمة]]. لا يتسبب الإتراكونازول بتثبيط هرموني كما هو الحال مع الكيتوكونازول. | ||
تحدث السمية الكبدية بنسبة اقل من 5% من الحالات وغالباً يكون الارتفاع مؤقت في الإنزيمات الكبدية. | |||
===التداخلات الدوائية=== | ===التداخلات الدوائية=== | ||
يتسبب الإتراكونازول بتداخلات هامة مع عدد من الأدوية الشائعة مثل الريفامبين والفينيتوئين | يتسبب الإتراكونازول بتداخلات هامة مع عدد من الأدوية الشائعة مثل الريفامبين والفينيتوئين وال[[كاربامازيبين]]. يرفع الإتراكونازول من التراكيز المصلية لل[[ديجوكسين]] وال[[سيكلوسبورين]] ويمكن أن يؤثر في استقلاب [[خافضات سكر الدم#الأدوية الفموية الخافضة للسكر|الأدوية الفموية الخافضة للسكر]] والوارفارين. يضعف امتصاص الإتراكونازل مع [[مضادات الحموضة]] وحاصرات H2 و[[مثبطات مضخة البروتون ]]والأدوية الحاوية على [[وقاء]] مثل الـ[[didanosine]] المضاد للفيروسات القهقرية. | ||
==FLUCYTOCINE== | ==FLUCYTOCINE== | ||
[[ملف:Flucytocine .machine.jpg|thumb|200px]] | |||
===آلية التأثير=== | ===آلية التأثير=== | ||
الفلوسيتوزين هو مضاهئ مفلور للمركب البيريميديني | الفلوسيتوزين هو مضاهئ مفلور للمركب البيريميديني ال[[سيتوزين]] والذي صنع في البدء لاستعماله ك[[عامل مضاد للأورام]]. يتحوّل الـ5-FC إلى 5-فلورو يوراسيل داخل الخلية بواسطة إنزيم سيتوزين دي أميناز الفطري. وبالتالي تتداخل مستقلبات الـ5-FC مع اصطناع الـDNA الفطري بتثبيط إنزيم الثيميديلات سينتاتاز. إن إدخال هذه المستقلبات في الـRNA الفيروسي قد يثبّط اصطناع البروتين. | ||
===الامتصاص والتوزع والاستقلاب والإطراح=== | ===الامتصاص والتوزع والاستقلاب والإطراح=== | ||
| سطر 114: | سطر 131: | ||
===الاستعمالات السريرية=== | ===الاستعمالات السريرية=== | ||
يتميّز الفلوسيتوزين بفاعلية عالية تجاه المبيضات البيض والأنواع الأخرى من | يتميّز الفلوسيتوزين بفاعلية عالية تجاه المبيضات البيض والأنواع الأخرى من ال[[مبيضات]] لكن لا يعد الدواء المختار في المعالجة. لكن يبقى الفلوسيتوزين مفيداً كجزء من المعالجة التشاركية في علاج داء المبيضات الجهازي والتهاب السحايا بالمستخفيات. عند استعماله بشكل مفرد يصبح احتمال تكّل مقاومة ضده عالياً. الآلية المحتملة لحدوث المقاومة هي انخفاض نفوذية الغشاء الخلوي الفطري وانخفاض مستوى إنزيم السيتوزين دي أميناز الفطري. إن المعالجة التوليفية من الـamphotericin B والفلوسيتوزين تسمح بتخفيض جرعة الـamphotericin B وتقلل من ظهور المقاومة تجاه الفلوسيتوزين. | ||
===التأثيرات الضائرة=== | ===التأثيرات الضائرة=== | ||
يمكن أن يحدث طفح جلدي وانزعاج شرسوفي وإسهال وارتفاع في الإنزيمات الكبدية عند إعطاء الفلوسيتوزين. في حال المرضى المصابين بقصور كلوي أو المعالجين بالتشارك مع الـamphotericin B يمكن أن ترتفع مستويات الفلوسيتوزين المصلية، وبالتالي قد تحدث سمية نقي العظم التي تؤدي لنقص كريات بيض ونقص صفيحات. يجب مراقبة التراكيز المصلية للفلوسيتوزين لدى مرضى القصور الكلوي. غالباً لا يستحمل الفلوسيتوزين لدى مرضى الإيدز بالمرحلة الأخيرة بسبب انخفاض | يمكن أن يحدث طفح جلدي وانزعاج شرسوفي وإسهال وارتفاع في الإنزيمات الكبدية عند إعطاء الفلوسيتوزين. في حال المرضى المصابين بقصور كلوي أو المعالجين بالتشارك مع الـamphotericin B يمكن أن ترتفع مستويات الفلوسيتوزين المصلية، وبالتالي قد تحدث سمية نقي العظم التي تؤدي لنقص كريات بيض ونقص صفيحات. يجب مراقبة التراكيز المصلية للفلوسيتوزين لدى مرضى القصور الكلوي. غالباً لا يستحمل الفلوسيتوزين لدى مرضى الإيدز بالمرحلة الأخيرة بسبب انخفاض ال[[عدلات]] مع خمج فطري منتشر. | ||
==CAPSOFUNGIN== | ==CAPSOFUNGIN== | ||
هو ببتيد شحمي نصف صنعي يعرف | هو ببتيد شحمي نصف صنعي يعرف بالـ[[echinocandin]]. هو أول مركب أظهر قدرة على تثبيط اصطناع الـβ-(1,3)-D-glucan الذي يعد من مكوّنات الجدار الخلوي الفطري للفطور الخيطية. يمتاز بفاعلية تجاه أنواع الرشاشيات وصودق عليه في علاج داء الرشاشيات الغازي لدى المرضى غير المستجيبين على العوامل المضادة للفطور الأخرى مثل الـamphotericin B والصيغ الدسمة من الـamphotericin B والإتراكونازول. | ||
لا يمتص الـcapsofungin من السبيل الهضمي. يرتبط بنسبة عالية ببروتينات البلازما وعمره النصفي يبلغ 9 – 11 ساعة. يستقلب كبدياً ولا يطرح عبر البول. التأثيرات الضائرة تنتج عن تحرر الهستامين وتتضمن تبيّغ الوجه والطفح والحمى والحكة. وذكر تسببه بغثيان وإقياء. في حال القصور الكبدي يجب القيام بتخفيض الجرعة. | لا يمتص الـcapsofungin من السبيل الهضمي. يرتبط بنسبة عالية ببروتينات البلازما وعمره النصفي يبلغ 9 – 11 ساعة. يستقلب كبدياً ولا يطرح عبر البول. التأثيرات الضائرة تنتج عن تحرر الهستامين وتتضمن تبيّغ الوجه والطفح والحمى والحكة. وذكر تسببه بغثيان وإقياء. في حال القصور الكبدي يجب القيام بتخفيض الجرعة. | ||
| سطر 131: | سطر 148: | ||
هو عامل مثبّط للفطور فموي يستعمل في المعالجة طويلة الأمد للأخماج الفطرية الجلدية. ينتج طبيعياً من فطر الـPenicillium griseofulvin وهذا العامل يثبط نمو الفطور عبر الارتباط بالأنيبيبات الدقيقة microtubules المسؤولة عن تشكل مغزل الانقسام وبالتالي تطوّر جدار خلوي معيب. | هو عامل مثبّط للفطور فموي يستعمل في المعالجة طويلة الأمد للأخماج الفطرية الجلدية. ينتج طبيعياً من فطر الـPenicillium griseofulvin وهذا العامل يثبط نمو الفطور عبر الارتباط بالأنيبيبات الدقيقة microtubules المسؤولة عن تشكل مغزل الانقسام وبالتالي تطوّر جدار خلوي معيب. | ||
لا يعطي الغريزوفولفين فاعلية موضعياً، بل يعطى عبر الفم ولكن يمتاز بامتصاص هضمي ضعيف. يمكن تحسين امتصاصه بتحضير الدواء على شكل بلوري دقيق microcrystalline وبتناول الدواء مع وجبة دسمة. يستقلب الغريزوفولفين كبدياً ويمتلك عمر نصفي يبلغ 24 – 36 ساعة. يرتبط الدواء بطلائع الخلايا الكيراتينية والكيراتين حديث التكوّن في الطبقة المتقرّنة من الجلد والشعر والأظافر مما يوقف تقدّم الخمج الفطري الجلدي. | لا يعطي الغريزوفولفين فاعلية موضعياً، بل يعطى عبر الفم ولكن يمتاز بامتصاص هضمي ضعيف. يمكن تحسين امتصاصه بتحضير الدواء على شكل بلوري دقيق microcrystalline وبتناول الدواء مع وجبة دسمة. يستقلب الغريزوفولفين كبدياً ويمتلك عمر نصفي يبلغ 24 – 36 ساعة. يرتبط الدواء بطلائع الخلايا الكيراتينية والكيراتين حديث التكوّن في الطبقة المتقرّنة من الجلد والشعر والأظافر مما يوقف تقدّم الخمج الفطري الجلدي. | ||
في علاج السعفة ringworm في الذقن والفروة والسطوح الجلدية الأخرى تتطلب المعالجة غالباً مدة 4 – 6 أسابيع. يمكن لفشل المعالجة أن يكون لخطأ في التشخيص، فمثلاً داء المبيضات السطحي الذي يشابه خمج بالفطور الجلدية لا يستجيب للمعالجة بالغريزوفولفين. يستجيب الفطار الظفري ببطء للغريزوفولفين (يحتاج سنة من المعالجة غالباً) ومعدلات الشفاء منخفضة؛ الإتراكونازول والتربينافين هيدروكلورايد أكثر فاعلية في هذه الحالة. | في علاج السعفة ringworm في الذقن والفروة والسطوح الجلدية الأخرى تتطلب المعالجة غالباً مدة 4 – 6 أسابيع. | ||
يمكن لفشل المعالجة أن يكون لخطأ في التشخيص، فمثلاً داء المبيضات السطحي الذي يشابه خمج بالفطور الجلدية لا يستجيب للمعالجة بالغريزوفولفين. يستجيب الفطار الظفري ببطء للغريزوفولفين (يحتاج سنة من المعالجة غالباً) ومعدلات الشفاء منخفضة؛ الإتراكونازول والتربينافين هيدروكلورايد أكثر فاعلية في هذه الحالة. | |||
الغريزوفولفين غالباً جيد التحمّل. قد يحدث صداع في بداية المعالجة. قد يحدث أيضاً سمية كبدية والتهاب جلدي وانزعاج هضمي. يزيد الغريزوفولفين من استقلاب الوارفارين، واستقلاب الغريزوفولفين يزداد مع استعمال الفينوباربيتال. | الغريزوفولفين غالباً جيد التحمّل. قد يحدث صداع في بداية المعالجة. قد يحدث أيضاً سمية كبدية والتهاب جلدي وانزعاج هضمي. يزيد الغريزوفولفين من استقلاب الوارفارين، واستقلاب الغريزوفولفين يزداد مع استعمال الفينوباربيتال. | ||
{{مجموعات الأدوية الرئيسية}} | |||
{{مضادات الفطريات}} | |||
[[تصنيف:صيدلة]] | |||
[[تصنيف:أدوية]] | |||
المراجعة الحالية بتاريخ 01:31، 28 يوليو 2013
| زيد الهبري |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
مقدمة
- تعد الأخماج الفطرية غالباً أصعب في العلاج من الأخماج الجرثومية لأن العضويات الفطرية تنمو ببطءولأن الأخماج الفطرية غالباً تحدث في النسج التي تعبرها مضادات المكروبات بشكل ضعيف (مثل النسج غير العيوشة أو اللاوعائية).
- تتطلب المعالجة المضادة للفطور لفترة طويلة.
- أصبحت الأخماج المهددة للحياة بالفطور ثنائية الشكل dimorphic أكثر شيوعاً لزيادة عدد المرضى منقوصي المناعة مثل مرضى الـAIDS ونقل الأعضاء ونقي العظم، والأمراض المترافقة مع قلة عدلات وجميعها تعرّض المريض لخطر الإصابة بخمج فطري غازي.
- تصيب الأخماج الفطرية السطحية الأسطح الجلدية مثل الجلد والأظافر والشعر،والأغشية المخاطية مثل الفم والبلعوم والمهبل.
- أصبح من المتوفّر عدد كبير من العوامل الموضعية والجهازية لعلاج هذه الأخماج، بينما الأخماج عميقة التوضّع أو المنتشرة والمسببة بالفطور ثنائية الشكل وخمائر مثل Cryptococcus neoformans والأنواع المختلفة من الـCandida تستجيب لعدد محدود من العوامل الجهازية: amphotericin B desoxycholate، محضرات الـ amphotericin B الليبوزومية، flucytosine، ومركبات الآزول الحديثة مثل ketoconazole و fluconazole وitraconazole وcapsofungin وAMPHOTERICIN B
amphotericin
آلية التأثير
هو مركّب من زمرة الـpolyene تنتجه جرثومة من مجموعة الشعّاوات actinomycete وهي Streptomyces nodosus، ويتكوّن من حلقة كبيرة ذات أقسام محبة للماء وأخرى كارهة للماء. ترتبط الأدوية المضادة للفطور من زمرة الـpolyene بالإيرغوستيرول الذي يعد من المكوّنات الأساسية في الغشاء الخلوي للخلية الفطرية، مما يؤدي لزيادة نفوذية هذا الغشاء وفقد المكوّنات داخل خلوية. يمتلك الـamphotericin ألفة أضعف تجاه الكولستيرول في غشاء الخلية لدى الكائنات الثديية، لكن هذا التداخل هو المسؤول عن معظم التأثيرات السمية الضائرة لهذا الدواء.
الطيف المضاد الفطري
- يستعمل الـamphotericin B في علاج الأخماج الفطرية المنتشرة المسببة بأنواع المبيضّات وCryptococcus neoformans وأنواع أخرى.
- لا يزال الـamphotericin B بالحقن الوريدي الدواء المختار في علاج الأخماج الفطرية الغازية غير المستجيبة للعوامل الأخرى.
- قد تتطور المقاومة تجاه الـamphotericin B لكنها ذات أهمية سريرية ضعيفة حيث أن المقاومة التي نتجت عن تغيّرات في الإرغوستيرول أدّت إلى الحصول على نسائل فطرية ذات سرعات نمو منخفضة وفوعة ضعيفة.
الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح
الاستقلاب
الـamphotericin B هو دواء يعطى بالحقن الوريدي، فامتصاصه عبر السبيل الهضمي منخفض. بعد تسريب الدواء وريدياً فإنه يقبط سريعاً من قبل الكبد والأعضاء الأخرى ويحرر بسرعة في الدوران، حيث يكون 90% من الدواء مرتبطاً ببروتينات البلازما. عمره النصفي المبدئي هو 24 ساعة، بينما طور الإطراح الثانوي هو ذو عمر نصفي يبلغ 15 ساعة. يتكوّن العمر النصفي المبدئي من عملية طرحه من الحيّز داخل الوعائي المركزي وتوزّعه السريع في الحجرة خارج وعائية؛ بينما الطور الثاني الأطول فيمثّل عملية الإطراح من مقرات التخزين مع توازن بطيء مع الحجرة خارج وعائية.
التوزع
تبلغ تراكيز الدواء في سائل الجنبة والبريتوان والخلط المائي والزجاجي حوالي ثلثي تركيزه في المصل عند وجود التهاب موضعي. بينما اختراق الدواء للسوائل السحائية والسلوية يعد ضعيفاً.
الإطراح
سبيل الإطراح الرئيسي للـamphotericin B هو الاستقلاب، مع نسبة قليلة من الدواء تطرح في البول دون تغيّر. يطرح حوالي 5% من amphotericin B في البول على شكل دواء فعّال ويمكن كشف وجوده في البول بعد 7 أسابيع أو أكثر من آخر جرعة. لا ترتفع مستوياته المصلية في الفشل الكلوي أو الكبدي ولا يزال الدواء بالتحال الدموي.
الاستعمالات السريرية
يستعمل الـamphotericin B بشكل شائع في علاج الأخماج الشديدة المنتشرة المسببة بالفطور الخمائرية وثنائية الشكل لدى المرضى مضعفي المناعية ضمن المستشفى. مع تزايد الخبرة في معالجة الأخماج الفطرية بمركبات الآزول الأحدث، بدأ استعمال الـamphotericin B بالتناقص؛ إن كانت أدوية الآزول ذات نجاعة مساوية فعندها تكون هي المفضلة على الـamphotericin B لأنها ذات مرتسمات سمية أقل ولسهولة إعطاءها.
التأثيرات الضائرة
- تحدث غالباً الحمى والرعشة وتسرّع النفس سريعاً بعد الجرعات الوريدية الأولى من الـamphotericin B؛ إن ذلك لا يعد تفاعاً أرجياً بفرط التحسس تجاه الدواء والذي يعد نادراً جداً. يمكن إعطاء الأسيتامينوفين أو الأسبرين أو الدي فين هيدرامين عند القيام بالإعطاء المستمر للـamphotericin B أو بإضافة الهيدروكورتيزون إلى كيس التسريب الوريدي.
- السمية الكلوية nephrotoxicity: هي السمية الأكثر شدة على المدى الطويل. يعمل هذا الدواء على تقليل جريان الدم الكبيبي والنبيبي عبر تأثيره المضيّق للأوعية على الشرينات الكلوية الواردة، وهذا يؤدي لتحطيم الخلايا النبيبية الكلوية وتحطيم الغشاء القاعدي النبيبي. ويؤدي ضياع البوتاسيوم والمغنيزيوم في البول التالي للحماض النبيبي الكلوي غالباً إلى نقص بوتاسيوم ومغنيزيوم الدم وهذا يستلزم التعويض الفموي أو الوريدي للمعادن. يمكن تقليل السمية الكلوية بتجنّب الإعطاء المزامن للعوامل السامة خلوياً الأخرى مثل الأمينوغليكوزيدات. وإبقاء المريض بحالة جيدة الإماهة ربما تقلل السمية الكلوية؛ فتسريب محلول ملحي قبل تجريع الـamphotericin B يمكن النصح به. درست إطالة زمن التسريب لهذا الدواء لتقليل السمية. أشارت البيانات الحديثة أن التسريب المستمر على مدى 24 ساعة يقلل من التأثيرات الضائرة الناتجة عن التسريب مثل الحمى وتقلل أيضاً من السمية الكلوية.
التأثير الضائر الأكثر شيوعاً هو فقر الدم سوي الصباغ سوي الكريات؛ بينما قلة الصفيحات وقلة الكريات البيض هي أقل شيوعاً. يؤدي تسريب الدواء في وريد محيطي غالباً لالتهاب الوريد phlebitis أو التهاب الوريد الخثاري. قد يحدث غثيان وإقياء وقهم لدى بعض المرضى.
الصيغ الدسمة من الـamphotericin B
يوجد 3 صيغ دسمة من الـamphotericin B وهي: المبعثر الغرواني للـamphotericin B، والمعقّد الدسم للـamphotericin B، والـamphotericin B الليبوزومي. قد طوّرت هذه الصيغ لتقليل سمية الدواء وزيادة نجاعته. إن صياغة الـamphotericin B مع الدسم تغيّر من توزّع الدواء مع مستويات منخفضة منه في الكليتان مما يقلل حدوث السمية الكلوية. يبدو أن الصيغ الدسمة معادلة للـamphotericin B الاعتيادي في كل من معالجة الأخماج الفطرية والعلاج التجريبي لدى مريض قلة العدلات المصاب بحمى. هذه الصيغ مرتفعة الكلفة.
NYSTATIN
هو دواء مضاد فطري من زمرة الـpolyene ذو حلقة ذات بنية مشابهة للـamphotericin B وبآلية تأثير مطابقة أيضاً. ولكونه عالي السمية بالإعطاء الجهازي يستخدم النستاتين فقط في العلاج الموضعي للأخماج الفطرية السطحية المسببة بالمبيضات البيض. الأخماج المعالجة بهذا الدواء غالباً هي داء المبيضات الفموي (السلاق) والمبيضات المريئية والتهاب المهبل بالمبيضات.
مركبات الآزول azoles
الأدوية المضادة للفطور من زمرة الآزول هي مركبات كابحة للفطريات fungistatic واسعة الطيف. يمكن تقسيم مركبات الآزول إلى مجموعتين:
- عوامل الإميدازول القديمة، والتي تحوي حلقة آزول خماسية ذات ذرتي نتروجين.
- ومركبات التريازول الأحدث مثل الـfluconazole والـitraconazole والتي تحتوي حلقة الآزول فيها على ثلاث ذرات نتروجين.
تمارس جميع المضادات الفطرية من زمرة الآزول فاعليتها عبر الارتباط بإنزيمات السيتوكروم P450 المسؤولة عن نزع ميثيل اللانوستيرول لتحوّله إلى إرغوستيرول. يؤدي نقص تركيز الإرغوستيرول في الغشاء الخلوي الفطري إلى تخرّب الغشاء ويصبح الغشاء قابل للتسريب. تعتمد سمية هذه المركبات على ألفتها النسبية لإنزيمات السيتوكروم P450 الثديية والفطرية. تميل هذه العوامل لامتلاك تأثيرات جانبية أقل وامتصاص أفضل وتوزّع أفضل في النسج وتداخلات دوائية أقل.
KETOCONAZOLE
الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح
- يمكن أن يمتص عند إعطائه فموياً لكن يحتاج لبيئة معدية حمضية ليمتص. المرضى المعالجين بشكل متكرر بحاصرات H2 أو المصابين بفقد الحمض المعدي لا يمكن أن يمتص الدواء لديهم. يتجاوز الارتباط ببروتينات المصل الـ90%. يستقلب الدواء في الكبد ويطرح في الصفراء. العمر النصفي الأولي هو ساعتين؛
- ويرتفع العمر النصفي إلى 9 ساعات.
- لا يتأثر تركيز الدواء البلازمي بانخفاض الوظيفة الكبدية والكلوية ولا يمكن إزالة الدواء بالتحال الدموي. *عبور الدواء للسائل الدماغي الشوكي مهمل لذلك يعد الكيتوكونازول غير فعال في علاج التهاب السحايا الفطري.
- بما أن الكمية المطرحة من الدواء الفعال في البول ضئيلة فلا يمكن استعماله في علاج التهاب المثانة بالمبيضات.
الاستعمال السريري
يبقى الكيتوكونازول فعالاً في علاج الأخماج الفطرية بالفطور الجلدية والخمائرية في الجلد والأغشية المخاطية، لكن حل مكانه مركبات الآزول الأحدث في علاج أخماج المبيضات الأكثر شدة والمنتشرة. الكيتوكونازول غالباً فعال في علاج السلاق، لكن الفلوكونازول أفضل في السلاق المعنّد. يمكن علاج الأخماج الفطرية المنتشرة على سطوح الجلد بسهولة بالكيتوكونازول الفموي عندما لا يكون استعمال المحضرات الموضعية عملياً. علاج داء المبيضات المهبلي الفرجي بمركبات الإيميدازول الموضعية أقل كلفة.
التأثيرات الضائرة
- يحدث الغثيان والإقياء والقهم غالباً مع الكيتوكونازول وخاصة مع الجرعات العالية، يمكن تقليل الانزعاج الشرسوفي بأخذ الكيتوكونازول مع الطعام.
- تحدث الحكة أو التهاب الجلد الأرجي لدى 10% من المرضى.
- ارتفاع الانزيمات الكبدية خلال المعالجة غير شائع وغالباً عكوس.
- التهاب الكبد المسبب بالكيتوكونازول الشديد هو نادر الحدوث.
- بجرعات عالية يسبب الكيتوكونازول انخفاضاً سريرياً كبيراً في اصطناع التستوستيرون ويحجب استجابة الكظر لهرمون الموجهة القشرية corticotropin، يمكن لذلك حدوث التثدي (gynecomastia) والعنانة ونقص تعداد النظاف وزوال الشبق لدى الرجال، ويمكن لاستعمال الدواء الطويل أن يؤدي لطمث غير طبيعي لدى النساء.
- أدت هذه التأثيرات الهرمونية إلى استعمال الكيتوكونازول كمعالجة مساعدة محتملة في سرطانة البروستات.
التداخلات الدوائية
- يؤدي الريفامبين والإيزونيازيد إلى تخفيض مستويات الكيتوكونازول البلازمية ويجب تجنّب هذه المشاركة.
- كما يجب مراقبة تراكيز الفينيتوئين بدقة عند استعماله بالمشاركة مع الكيتوكونازول.
- كذلك يرفع الكيتوكونازول من مستويات الوارفارين والسيكلوسبورين ومركبات السلفونيل يوريا، لكونه يساعد في رفع تراكيز السيكلوسبورين.
- يعطى الكيتوكونازول متلقي الزراعة القلبية والمعتمدة على السيكلوسبورين من أجل تخفيض جرعة السيكلوسبورين المطلوبة ولتقليل كلفة المعالجة.
MICONAZOLE
هو مضاد فطري من زمرة الإيميدازول واسع الطيف يستعمل في المعالجة الموضعية للأخماج الفطرية الجلدية وأخماج المبيضات في الأغشية المخاطية مثل التهاب المهبل بالمبيضات. يحدث امتصاص ضئيل عبر الجلد والأغشية المخاطية. كما يمكن أن يحدث تخريش موضعي مع المنتجات الموضعية. ذكر حدوث صداع وشرى ومغص بطني في معالجة التهاب المهبل.
CLOTRIMAZOLE
هو مركب إيميدازول مضاد فطري واسع الطيف يستعمل في العلاج الموضعي للأخماج الفموية والجلدية والمهبلية بالمبيضات البيض. يمكن ايضاً استعماله في علاج الفطور الجلدية.
يحقق الاستعمال الموضعي للدواء تراكيز علاجية في البشرة والأغشية المخاطية؛ ويمتص أقل من 10% من الدواء إلى الدوران الجهازي.
رغم أن الكلوتريمازول جيد التحمّل، يمكن حدوث مغص بطني وزيادة تبوّل وارتفاع مؤقت في الإنزيمات الكبدية.
FLUCONAZOLE
الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح
- لا يحتاج الفلوكونازول لبيئة حمضية كما هو بالنسبة للكيتوكونازول من أجل أن يمتص عبر الجهاز الهضمي. حوالي 80 – 90% من الجرعة المعطاة فموياً تمتص معطية تركيز مصلي عالي.
- العمر النصفي للدواء يبلغ 27 – 37 ساعة مما يسمح بإعطائه مرة يومياً لدى المرضى ذوي الوظيفة الكلوية الطبيعية. يرتبط فقط 11% من الدواء ببروتينات البلازما، يعبر الدواء بشكل كبير نسج الجسم ومن ضمنها السحايا بحالة طبيعية أو ملتهبة، تصل مستويات الدواء في السائل الدماغي الشوكي حوالي 60 – 80% من مستواه في المصل مما يسمح باستعماله الفعال في التهاب السحايا.
- يطرح حوالي 80% من الدواء دون تبدّل في البول و10% دون تبدّل في البراز. يجب تخفيض الجرعة في حالة القصور الكلوي.
الاستعمال السريري
الفلوكونازول فعال في علاج معظم أنواع المبيضات. يمكن تثبيط السلاق لدى مرضى الـAIDS في المرحلة النهائية والمعنّد على النستاتين والكلوتريمازول والكيتوكونازول بواسطة الفلوكونازول الفموي. وكذلك يستجيب مرضى الإيدز المصابين بالمبيضات المريئية على الفلوكونازول. كما يفيد في علاج داء المبيضات المهبلي. استخدام مساق علاجي لمدة 3 أيام بالفلوكونازول يفيد في علاج أخماج السبيل البولي بالمبيضات ويبدو أنه أفضل من إرواء المثانة بالـamphotericin B. يمكن علاج مرضى وجود المبيضات بالدم candidemia غير منقوصي العدلات بالفلوكونازول، لكن مضعفي المناعة غير المستقرين يجب علاجهم بالـamphotericin B.
من الممكن أن يكون الفلوكونازول بديلاً مقبولاً عن الـamphotericin B في علاج التهاب السحايا بالمستخفيات cryptococcal meningitis وظهر أنه أفضل أيضاً في الوقاية طويلة الأمد من التهاب السحايا الناكس. لا يستجيب الخمج بداء الرشاشيات للمعالجة بالفلوكونازول.
التأثيرات الضائرة
يتمّز الفلوكونازول بأنه جيد التحمّل. سجّل حدوث الغثيان والإقياء والألم البطني والإسهال والطفح الجلدي لدى المرضى المعالجين بنسبة أقل من 3%. كما وصف حدوث ارتفاع مؤقت لا عرضي في الإنزيمات الكبدية وسجّلت عدة حالات من التنخّر الكبدي المتعلق بالدواء. سجّل كذلك حدوث الصلع كتفاعل ضائر شائع لدى المرضى المعالجين لفترات طويلة. الإعطاء المزامن للفينيتوئين والفلوكونازول يؤدي لزيادة مستويات الفينيتوئين المصلية.
ITRACONAZOLE
الامتصاص والتوزّع والاستقلاب والإطراح
- رغم أن الفلوكونازول والإتراكونازول كلاهما من التريازولات، لكن يوجد اختلاف بينهما من الناحية الكيميائية والفارماكولوجية.
- الإتراكونازول محب للدسم ويحتاج لدرجة pH معدية منخفضة لامتصاصه.
- التوافر الحيوي لهذا الدواء متغيّر، يبلغ فقط 50 – 60% إن أخذ مع الطعام وفقط 20% أو أقل إن أخذ على معدة فارغة.
- الإتراكونازول عالي الارتباط ببروتينات البلازما (99%)
- يستقلب في الكبد ويطرح في الصفراء.
- يبلغ عمره النصفي عند بدء التجريع 15 – 20 ساعة ونصل لتركيزه في حالة الثبات بعد أسبوعين من المعالجة وذلك عندما يمتد عمره النصفي حتى 30 – 35 ساعة.
- يبلغ تركيز الدواء في النسج الشحمية ضعفي إلى 20 ضعف تركيزه البلازمي.
- لا يطرح الدواء بكميات كبيرة في البول ولا يمكن كشفه في السائل الشوكي.
الاستعمالات السريرية
- يفيد الإتراكونازول بشكل أكبر في علاج داء النوسجات histoplasmosis المنتشر لدى مرضى الإيدز والعالجة الفموية لدى المصابين بالفطار البرعمي blastomycosis غير المهدد للحياة وغير السحائي. وهو العلاج المختار في داء الشعريات المبوّغة sporotrichosis عدى الشكل السحائي منه.
- ذو فاعلية أيضاً في علاج داء الرشاشيات.
- استخدام هذا الدواء خارج المستشفى غالباً يكون في علاج أخماج الظفر الفطرية.
التأثيرات الضائرة
يمكن أن يسبب غثيان أو انزعاج شرسوفي، لكنه جيد الاحتمال عموماً. سجّل أيضاً حدوث دوخة وصداع مع هذا الدواء. يمكن للجرعات العالية أن تسبب انخفاض بوتاسيوم الدم وارتفاع ضغط الدم ووذمة. لا يتسبب الإتراكونازول بتثبيط هرموني كما هو الحال مع الكيتوكونازول.
تحدث السمية الكبدية بنسبة اقل من 5% من الحالات وغالباً يكون الارتفاع مؤقت في الإنزيمات الكبدية.
التداخلات الدوائية
يتسبب الإتراكونازول بتداخلات هامة مع عدد من الأدوية الشائعة مثل الريفامبين والفينيتوئين والكاربامازيبين. يرفع الإتراكونازول من التراكيز المصلية للديجوكسين والسيكلوسبورين ويمكن أن يؤثر في استقلاب الأدوية الفموية الخافضة للسكر والوارفارين. يضعف امتصاص الإتراكونازل مع مضادات الحموضة وحاصرات H2 ومثبطات مضخة البروتون والأدوية الحاوية على وقاء مثل الـdidanosine المضاد للفيروسات القهقرية.
FLUCYTOCINE
آلية التأثير
الفلوسيتوزين هو مضاهئ مفلور للمركب البيريميديني السيتوزين والذي صنع في البدء لاستعماله كعامل مضاد للأورام. يتحوّل الـ5-FC إلى 5-فلورو يوراسيل داخل الخلية بواسطة إنزيم سيتوزين دي أميناز الفطري. وبالتالي تتداخل مستقلبات الـ5-FC مع اصطناع الـDNA الفطري بتثبيط إنزيم الثيميديلات سينتاتاز. إن إدخال هذه المستقلبات في الـRNA الفيروسي قد يثبّط اصطناع البروتين.
الامتصاص والتوزع والاستقلاب والإطراح
- يمتص الـ5-FC جيداً بالإعطاء عبر الفم، مع توافر حيوي يفوق الـ90%. يبلغ العمر النصفي له 3 – 5 ساعات.
- يتوزّع الدواء بشكل جيد في سوائل الجسم مع مستويات تصل لـ60 – 80% في السائل الدماغي الشوكي من المستوى البلازمي. يعبر الدواء أيضاً البول والخلط المائي والمفرزات القصبية. ارتباطه المنخفض ببروتينات البلازما يسمح بطرح أكثر من 90% من الجرعة في البول ونحتاج لخفض كبير بالجرعة في حال القصور الكلوي.
- يمكن إزالة الـ5-FC بالتحال الدموي والبيرتواني. يتحوّل هذا الدواء إلى مستقلبات سامة ضمن الخلايا الثديية وهي المسؤولة عن سمية الدواء.
الاستعمالات السريرية
يتميّز الفلوسيتوزين بفاعلية عالية تجاه المبيضات البيض والأنواع الأخرى من المبيضات لكن لا يعد الدواء المختار في المعالجة. لكن يبقى الفلوسيتوزين مفيداً كجزء من المعالجة التشاركية في علاج داء المبيضات الجهازي والتهاب السحايا بالمستخفيات. عند استعماله بشكل مفرد يصبح احتمال تكّل مقاومة ضده عالياً. الآلية المحتملة لحدوث المقاومة هي انخفاض نفوذية الغشاء الخلوي الفطري وانخفاض مستوى إنزيم السيتوزين دي أميناز الفطري. إن المعالجة التوليفية من الـamphotericin B والفلوسيتوزين تسمح بتخفيض جرعة الـamphotericin B وتقلل من ظهور المقاومة تجاه الفلوسيتوزين.
التأثيرات الضائرة
يمكن أن يحدث طفح جلدي وانزعاج شرسوفي وإسهال وارتفاع في الإنزيمات الكبدية عند إعطاء الفلوسيتوزين. في حال المرضى المصابين بقصور كلوي أو المعالجين بالتشارك مع الـamphotericin B يمكن أن ترتفع مستويات الفلوسيتوزين المصلية، وبالتالي قد تحدث سمية نقي العظم التي تؤدي لنقص كريات بيض ونقص صفيحات. يجب مراقبة التراكيز المصلية للفلوسيتوزين لدى مرضى القصور الكلوي. غالباً لا يستحمل الفلوسيتوزين لدى مرضى الإيدز بالمرحلة الأخيرة بسبب انخفاض العدلات مع خمج فطري منتشر.
CAPSOFUNGIN
هو ببتيد شحمي نصف صنعي يعرف بالـechinocandin. هو أول مركب أظهر قدرة على تثبيط اصطناع الـβ-(1,3)-D-glucan الذي يعد من مكوّنات الجدار الخلوي الفطري للفطور الخيطية. يمتاز بفاعلية تجاه أنواع الرشاشيات وصودق عليه في علاج داء الرشاشيات الغازي لدى المرضى غير المستجيبين على العوامل المضادة للفطور الأخرى مثل الـamphotericin B والصيغ الدسمة من الـamphotericin B والإتراكونازول. لا يمتص الـcapsofungin من السبيل الهضمي. يرتبط بنسبة عالية ببروتينات البلازما وعمره النصفي يبلغ 9 – 11 ساعة. يستقلب كبدياً ولا يطرح عبر البول. التأثيرات الضائرة تنتج عن تحرر الهستامين وتتضمن تبيّغ الوجه والطفح والحمى والحكة. وذكر تسببه بغثيان وإقياء. في حال القصور الكبدي يجب القيام بتخفيض الجرعة.
ALLYLAMINES
إن مركبات الأليل أمين (النافتيفين هيدروكلورايد والتيربينافين هيدروكلورايد) هي مثبطات عكوسة غير تنافسية لإنزيم السكوالين مونوأكسجيناز الفطري، والذي يحوّل السكوالين إلى لانوستيرول. مع انخفاض اللانوستيرول يتوقف اصطناع الإرغوستيرول مما يؤثر في اصطناع الغشاء الخلوي الفطري ووظيفته. تمتاز هذه العوامل عموماً بفاعلية قاتلة للفطور الجلدية وفاعلية مثبّطة تجاه الخمائر.
- يتوفر الـnaftifine hydrochloride على شكل مستحضر موضعي في علاج الفطور الجلدية وأخماج المبيضات؛ وفاعليته مشابهة لمركبات الآزول الموضعية في هذه الحالات.
- يتوفر الـterbinafine hydrochloride على شكل مستحضرات موضعية وجهازية (أقراص فموية) من أجل علاج الأخماج بالفطور الجلدية في الجلد والأظافر. يستخدم بشكل شائع في علاج الفطار الظفري وهو أفضل من الغريزوفولفين في هذا الاستعمال ومساوي في الفاعلية مع الإتراكونازول. عندما يعطى جهازياً يرتبط بنسبة 99% ببروتينات البلازما ويتراكم في الشحم والجلد والأظافر ويبقى لمدة أسابيع. تبلغ درجة عبوره السائل الدماغي الشوكي أقل من 10%. يجب تخفيض الجرعة في القصور الكبدي والكلوي. يعزز قليلاً من إطراح السيكلوسبورين رغم أنه ذو تأثير ضعيف على إنزيمات السيتوكروم P450. التربينافين الفموي جيد التحمّل وأحياناً يسبب انزعاج شرسوفي وارتفاع في الإنزيمات الكبدية.
GRISEOFULVIN
هو عامل مثبّط للفطور فموي يستعمل في المعالجة طويلة الأمد للأخماج الفطرية الجلدية. ينتج طبيعياً من فطر الـPenicillium griseofulvin وهذا العامل يثبط نمو الفطور عبر الارتباط بالأنيبيبات الدقيقة microtubules المسؤولة عن تشكل مغزل الانقسام وبالتالي تطوّر جدار خلوي معيب. لا يعطي الغريزوفولفين فاعلية موضعياً، بل يعطى عبر الفم ولكن يمتاز بامتصاص هضمي ضعيف. يمكن تحسين امتصاصه بتحضير الدواء على شكل بلوري دقيق microcrystalline وبتناول الدواء مع وجبة دسمة. يستقلب الغريزوفولفين كبدياً ويمتلك عمر نصفي يبلغ 24 – 36 ساعة. يرتبط الدواء بطلائع الخلايا الكيراتينية والكيراتين حديث التكوّن في الطبقة المتقرّنة من الجلد والشعر والأظافر مما يوقف تقدّم الخمج الفطري الجلدي. في علاج السعفة ringworm في الذقن والفروة والسطوح الجلدية الأخرى تتطلب المعالجة غالباً مدة 4 – 6 أسابيع.
يمكن لفشل المعالجة أن يكون لخطأ في التشخيص، فمثلاً داء المبيضات السطحي الذي يشابه خمج بالفطور الجلدية لا يستجيب للمعالجة بالغريزوفولفين. يستجيب الفطار الظفري ببطء للغريزوفولفين (يحتاج سنة من المعالجة غالباً) ومعدلات الشفاء منخفضة؛ الإتراكونازول والتربينافين هيدروكلورايد أكثر فاعلية في هذه الحالة.
الغريزوفولفين غالباً جيد التحمّل. قد يحدث صداع في بداية المعالجة. قد يحدث أيضاً سمية كبدية والتهاب جلدي وانزعاج هضمي. يزيد الغريزوفولفين من استقلاب الوارفارين، واستقلاب الغريزوفولفين يزداد مع استعمال الفينوباربيتال.