مستقبلات الدواء
والبروتين الدهني منخفض الكثافة (الضار) مستقبلات هو بروتين الفسيفساء التي تتوسط الالتقام الغنية من الكولسترول الضار. وهي مستقبلات سطح الخلية التي تعترف B100 صميم بروتيني التي مضمن في فسفوليبيد الطبقة الخارجية للجسيمات ال دي ال. مستقبلات البروتين تعترف أيضا وجدت في بقايا apoE الكيلومكرونات وبقايا [فلدل (المختبر الدولي للألماس). في البشر، ومستقبلات البروتين الضار [1] غير المشفرة بواسطة الجينات LDLR. [2][3] وهو ينتمي إلى البروتين الدهني منخفض الكثافة الأسرة الجينات المستقبلة.[4]
وفاز براون غولدشتاين على جائزة نوبل للتعرف عليها من البروتين الدهني منخفض الكثافة (الضار) مستقبلات في 1985 [5] في حين انهم يدرسون ارتفاع الكولسترول العائلي.[6]
ل
مجمعات مستقبلات الكوليسترول موجودة في مغلف بالمطاط حفر clathrin (أو البراعم) على سطح الخلية، والتي عندما يرتبط الكولسترول الضار، عبر adaptin، وتضييق الخناق على لتكوين الحويصلات المغلفة clathrin داخل الخلية. وهذا يتيح أن تكون ملزمة الدهون منخفضة الكثافة والكولسترول المنضوية في عملية تعرف باسم الالتقام ويمنع نشرها لدل قاب سطح الغشاء. هذا يحدث في جميع الخلايا الأنوية (الكريات الحمراء لا)، ولكن أساسا في الكبد الذي يزيل ~ 70 ٪ من الكوليسترول من التداول. تشارك لدل مباشرة في تطور تصلب الشرايين، وذلك بسبب تراكم الكوليسترول المنخفض الكثافة، الكولسترول في الدم. تصلب الشرايين هو عملية المسؤولة عن غالبية أمراض القلب والأوعية الدموية.
مرة واحدة في حويصلة المطلي المنضوية سوف يلقي معطف clathrin والصمامات ومع دخلول ؛ جسيم داخلي لأواخر الحمضية. التغير في الرقم الهيدروجيني يؤدي إلى تغيير متعلق بتكوين جزئي في مستقبلات التي تطلق الجسيمات دواء محدد. المستقبلات ثم يتم إما دمرت أو إعادة تدويرها أنها يمكن أن تكون عن طريق دورة التقامي العودة إلى سطح الخلية حيث محايد الرقم الهيدروجيني يؤدي مستقبلات العودة إلى الأصلية في التشكل على استعداد لاستقبال آخر الجسيمات لدل.
وينظم تجميع المستقبلات في الخلية من مستوى الكولسترول بين الخلايا الحرة ؛ إذا كان في الزائدة عن احتياجات الخلية ثم نسخ من هذا الجين مستقبلات سيتم الكبت. ترجمة ولدل المستقبلات التي ريبوسوم على الشبكة الإندوبلازمية ويتم تعديلها بواسطة جهاز جولجي قبل السفر في حويصلات على سطح الخلية.
مسار خريطة تفاعلية
تركيب الفيروس
جينة
ترميز لدل مستقبلات انقسام هو الجين في 18 exons. اكسون 1 يحتوي على تسلسل إشارة إلى أن localises المستقبلة إلى الشبكة الإندوبلازمية لنقلها إلى سطح الخلية. أبعد من ذلك، exons 2-6 رمز المنطقة يغند ملزمة ؛ 7-14 رمز المجال EGFP ؛ 15 رموز المنطقة الغنية oligosaccharide و 16 (وبعض من 17) رمز الغشاء تمتد المنطقة ؛ و 18 (مع بقية 17) رمز المجال عصاري خلوي. يمكن أن يكون وصف دواء مستقبلات البروتين باعتباره خيالية. أدلى والأمر متروك لعدد من المجالات المتميزة وظيفيا التي يمكن أن تعمل بشكل مستقل عن بعضها البعض.
البروتين
ن، محطة من مستقبلات الكوليسترول يحتوي على فئة والمجال الذي يتكون من سبعة يكرر تسلسل (~ 50 ٪ متطابقة) ~ كل 40 الأحماض الأمينية طويلة، مع 6 بقايا السيستين. هذه يغند ملزم (رطل) المناطق ضعفا ذاتيا عند توليفها كما الببتيد الفردية. بقايا السيستين شكل سندات ثاني كبريتيد تشكيل شعرية ثماني السطوح، منسقة لأيون الكالسيوم، في كل تكرار. الآلية الدقيقة للتفاعل بين يكرر رطل ويجند (مجلة) غير معروف، لكن يعتقد أن يكرر بمثابة "الأيادي" لعقد لدل. الملزمة ApoB يتطلب يكرر 2-7 في حين يتطلب تكرار ApoE ملزمة فقط 5 (يعتقد أن تكرار السلفي).
بجانب يغند المجال ملزم هو عامل نمو البشرة (صندوق تعديل العولمة الأوروبي) المجال تناظر السلائف (EGFP المجال). وهذا يدل على ما يقرب من 30 ٪ تناظر مع الجين السلائف صندوق تعديل العولمة الأوروبي. وهناك ثلاثة "عامل النمو" يكرر ؛ ألف وباء وجيم وباء وترتبط ارتباطا وثيقا بينما يفصل جيم هو من قبل، المروحة عزر بيتا (لدل الراديوية نطاق الفئة باء). وقد تورط في المجال EGFP الإفراج عن يغاندس منضمة إلى مستقبلات. ويعتقد أن تغيير متعلق بتكوين جزئي يحدث في ظروف (pH5.0) الحامضية للدخلول ؛ جسيم داخلي يرفع بيتا المروحة في اتصال مع يكرر يغند ملزم 4 و 5.
والمجال الثالث من البروتين غنية مرتبطة oligosaccharides يا ولكن يبدو لاظهار القليل وظيفة. وقد أكدت التجارب أن لا خروج المغلوب من خسارة كبيرة النشاط يحدث بدون هذا المجال. لقد كان تكهن التي قد يكون لها مجال عمل أجدادهم كفاصل لدفع مستقبلات خارج المصفوفة خارج الخلية.
ويمتد نطاق الغشاء يحتوي على سلسلة من الأحماض الأمينية مسعور بقايا يعبر الغشاء البلازمي للخلية. داخل الخلية المجال سي صول يحتوي على تسلسل إشارة إلى أن هناك حاجة لاستيعاب المستقبلة.
الطفرات
هناك 5 فئات واسعة من تحور في مستقبلات الكوليسترول.
- فئة 1 الطفرات تؤثر على تجميع للمستقبلات في الشبكة الإندوبلازمية (أوروبا).
- فئة 2 الطفرات منع النقل السليم للجسم جولجي اللازمة لإدخال تعديلات على مستقبلات.
- مثلا الاقتطاع من البروتين في عدد مستقبلات بقايا 660 يؤدي إلى مجالات 3،4 و 5 من نطاق السلائف صندوق تعديل العولمة الأوروبي يجري في عداد المفقودين. هذا ما يحول دون تنقل مستقبلات من لائحة لجولجي، ويؤدي إلى تدهور مستقبلات البروتين.
- فئة 3 الطفرات وقف ملزم لمستقبلات الكوليسترول.
- على سبيل المثال تكرار 6 من نطاق الربط يجند (ن الطرفية، السائل خارج الخلية) يتم حذف.
- فئة 4 الطفرات تمنع تدخيل للمستقبلات يغند المعقدة.
- على سبيل المثال "دينار "نتائج طافرة من طفرة نقطة واحدة في المجال NPVY (سي الطرفية، عصاري خلوي ؛ ص بقايا تحويلها إلى جيم، عدد بقايا 807). هذا المجال المجندين clathrin وغيرها من البروتينات المسؤولة عن الالتقام الكوليسترول المنخفض الكثافة، وبالتالي هذا التحور يمنع استيعاب الكثافة.
- فئة 5 طفرات تؤدي إلى المستقبلات التي لا يمكن إعادة تدويرها بشكل صحيح. وهذا يؤدي إلى النمط الظاهري معتدل نسبيا كما لا تزال موجودة المستقبلات على سطح الخلية (ولكن يجب أن يكون كل تصنيعه حديثا).
المراجع
- ↑ Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, Russell DW (1984). "The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA". Cell. 39 (1): 27–38. PMID 6091915. doi:10.1016/0092-8674(84)90188-0. Unknown parameter
|month=ignored (|date=suggested) (help) - ↑ Francke U, Brown MS, Goldstein JL (1984). "Assignment of the human gene for the low density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81 (9): 2826–30. PMC 345163
. PMID 6326146. doi:10.1073/pnas.81.9.2826. Unknown parameter |month=ignored (|date=suggested) (help) - ↑ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (1985). "Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (24): 8567–71. PMC 390958. PMID 3866240. doi:10.1073/pnas.82.24.8567. Unknown parameter
|month=ignored (|date=suggested) (help) - ↑ Nykjaer A, Willnow TE (2002). "The low-density lipoprotein receptor gene family: a cellular Swiss army knife?". Trends Cell Biol. 12 (6): 273–80. PMID 12074887. doi:10.1016/S0962-8924(02)02282-1. Unknown parameter
|month=ignored (|date=suggested) (help) - ↑ The Royal Swedish Academy of Science(1985). "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985". بيان صحفي. وصل إليه في 2010-07-01.
- ↑ Brown MS, Goldstein JL (1984). "How LDL Receptors Influence Cholesterol and Atherosclerosis". Scientific American. 251: 52–60.
مصادر أخرى
- Brown MS, Goldstein JL (1979). "Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (7): 3330–7. PMC 383819. PMID 226968. doi:10.1073/pnas.76.7.3330.
- Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1993). "Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia.". Hum. Mutat. 1 (6): 445–66. PMID 1301956. doi:10.1002/humu.1380010602.
- Fogelman AM, Van Lenten BJ, Warden C; et al. (1989). "Macrophage lipoprotein receptors.". J. Cell Sci. Suppl. 9: 135–49. PMID 2855802.
- Barrett PH, Watts GF (2002). "Shifting the LDL-receptor paradigm in familial hypercholesterolemia: novel insights from recent kinetic studies of apolipoprotein B-100 metabolism.". Atherosclerosis. Supplements. 2 (3): 1–4. PMID 11923121. doi:10.1016/S1567-5688(01)00012-5.
- May P, Bock HH, Herz J (2003). "Integration of endocytosis and signal transduction by lipoprotein receptors.". Sci. STKE. 2003 (176): PE12. PMID 12671190. doi:10.1126/stke.2003.176.pe12.
- Gent J, Braakman I (2004). "Low-density lipoprotein receptor structure and folding.". Cell. Mol. Life Sci. 61 (19-20): 2461–70. PMID 15526154. doi:10.1007/s00018-004-4090-3.
الوصلات
- وصف مسار مستقبلات لدل على براون -- غولدشتاين مختبر صفحة الويب
- LDL Receptor at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)