فيروس التهاب الكبد ج
| د. جاد الله السيد محمود |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
فيروس التهاب الكبد ج (سي)
هو أحد أفراد جنس hepacivirus، والتي تتضمن فيروس tamarin وفيروس GB (GBV-B). وينتمي لعائلة Flaviviridae. تمتلك هذه العائلة صفات مشتركة، وهي أن جميع أعضائها عبارة عن فيروسات مغلفة بطبقة شحمية مضاعفة، تنغمس فيها بروتينات غلافية (E). يحيط الغلاف بالكابسيد النووي، وهو مكون من نسخ متعددة من بروتينات صغيرة (C)، ويحتوي رنا كجينوم لها.
الهدف الطبيعي لهذا الفيروس هو الخلايا الكبدية، لكن يمكن أن يهاجم الخلايا اللمفاوية بيتا. أما القضاء عليه فيرتبط بالخلايا التائية السامة للخلايا والتائية المساعدة.
تصيب عدوى التهاب الكبد الفيروسي ج (سي) أكثر من 170 مليون إنسان حول العالم. وأكثر المصابين بحالة حادة منه تتطور حالتهم إلى عدوى مزمنة. وقد تتحول في النهاية إلى تشمع كبد أو فشل كبدي أو حتى سرطانة كبدية. وتسبب هذه العدوى نتيجةً لذلك ما يقارب 399 ألف حالة وفاة سنويًا.
معظم المرضى المصابين بعدوى حادة أو مزمنة يكونون لا عرضيين. لكن تتطور العدوى في الحالة المزمنة ببطء، وتؤدي إلى وفيات شديدة عند 20 حتى 30% من المرضى المصابين. يمكن أن ينتج هذا الفيروس على الأقل 10 ترليون فيروس جديد يوميًا.
أنواعه
يمتلك فيروس التهاب الكبد ج (سي) 6 أنماط جينية وأكثر من 80 نميطًا مصليًا. والاختلاف الجيني بين الأنماط الجينية يتراوح بين 30 حتى 50%، أما بين النميطات المصلية فيتراوح بين 15 حتى 30%. *النمط الجيني 1a و1b شائع في أوروبا الغربية.
- النمط الجيني 3 أكثر شيوعًا فيروس التهاب الكبد ج (سي) الهند وباكستان والنيبال.
- النمط الجيني 4 أكثر شيوعًا في أفريقيا والشرق الأوسط.
- النمط الجيني 5 يوجد في جنوب أفريقيا.
- النمط الجيني 6 يوجد في هونغ كونغ وجنوب شرق آسيا.
- النمط الجيني 3a شائع حول العالم، ويصيب تقريبًا 50% من المرضى في عدة دول أوروبية. وهو النمط الجيني الشائع في باكستان، ويتبعه 3b.
الانتشار
أما عن انتشار فتبين أن مصر فيها العدد الأعلى من المصابين بهذا الفيروس، وترتبط العدوى باستخدام العلاجات الحقنية المضادة للبلهارسيا. مما أدرى إلى متوسط 22% من سكان مصر يمتلكون أضداد تجاه هذا الفيروس.
أما في الولايات المتحدة وطبقًا لمركز مكافحة الأمراض، فيقدر وجود 2.7 حتى 3.9 مليون إنسان مصابين بعدوى مزمنة من التهاب الكبد ج (سي).
الانتقال
ينتقل هذا الفيروس حصرًا عن طريق الاتصال الدموي الدموي بين البشر. عمومًا تنتقل فيروسات عائلته عن طريق البعوض، إلا أنه لم يحدد أي نوع من أنواع البعوض تنقل فيروس التهاب الكبد ج (سي).
الجينوم
يتكون جينوم الفيروس من قالب قراءة مفتوح ومنطقتين غير مترجمتين محافظتين وهما 5'-UTR و3'-UTR على طرفي الجينوم. يتشكل الجينوم من 9500 أساس تقريبًا، ويرمز لعديد بروتين مكون من 3011 حمضًا أمينيًا يتحول إلى 10 بروتينات هيكلية وتنظيمية.
تمتلك فيروسات عائلة Flaviviridae جزيئة رنا إيجابي يتراوح عدد نكليوتيداتها من 9.6 حتى 12.3 ألف حمض أميني، مع قالب قراءة مفتوح (ORF) يرمز لـ 3000 حمض أميني أو أكثر.
يظهر فيروس التهاب الكبد ج (سي) عددًا من الاختلافات مع أفراد عائلته، وتتضمن أن المجال من جينومه 5′ UTR (منطقة لا تترجم) لا تمتلك قلنسوة، ومطوية في بنية رنا ثانوية معقدة. مع جزء من المجال المرمز للب، وموقع الدخول الريبوزومي الداخلي (IRES)، يتواسط الارتباط المباشر بتحت الوحدات الريبوزومية، والعوامل الخلوية، والترجمة اللاحقة.
- 5′ UTR منطقة 5′ لا تترجم (5′ Untranslated Region)
تحتوي هذه المنطقة من الحمض النووي على 341 حمض أميني متموضعة على نفس الاتجاه مع كودون بدء انتساخ منطقة قالب قراءة مفتوح. تحتوي هذه المنطقة على 4 مجالات بنيوية، مرقمة من 1 حتى 4. وتمتلك كثيرًا من العرى، والعقد الزائفة.
- 3′ UTR المنطقة غير المترجمة 3′ (3′ Untranlated Region)
تتكون هذه القطعة من الجينوم من 225 حمضًا أمينيًا. وهي منظمة على 3 مناطق.
- قالب القراءة المفتوح ORF
يحتوي تسلسل قالب القراءة المفتوح في فيروس التهاب الكبد ج (سي) على 9024 حتى 9111 نكليوتيد اعتمادًا على النمط الجيني. وترمز قالب قراءة مفتوح على الأقل لـ 11 بروتين.
سمات ووظائف بروتينات فيروس التهاب الكبد ج (سي)
يرمز قالب القراءة المفتوح على الأقل لـ 11 بروتين، تتضمن 3 بروتينات هيكلية (C وE1 وE2)، وبروتين صغير (p7) لم تحدد وظيفته بعد. وعلى 6 بروتينات لا هيكلية (NS2 وNS3 وNS4A وNS4B وNS5A وNS5B). وبروتين يدعى بروتين انزياج الإطار (F).
البروتينات الهيكلية
البروتين اللبي Core Protein
وهو بروتين أساسي جدًا في هذا الفيروس. يتحرر هذا البروتين كطليعة مكونة من 191 حمضًا أمينيًا تزن 23 كيلو دالتون تقريبًا. وتتنوع من حيث الحجم بين الأنماط الفيروسية، وأكثرها شيوعًا ذو الوزن 21 كيلو دالتون.
يحتوي البروتين اللبي على 3 مجالات مميزة:
- النهاية النتروجينية المحبة للماء: مكونة من 120 حمض أميني. تمتلك كثيرًا من الشحنات الإيجابية، وتتدخل أساسًا في ارتباط الرنا والتموضع النووي.
- نهاية كربونية كارهة للماء: مكونة من 50 حمض أميني. وهي مسؤولة عن ارتباط البروتين اللبي مع غشاء الشبكة الهيولية الداخلية، وأغشية الميتوكندريا الخارجية، والقطيرات الشحمية.
- والباقي: 20 حمض أميني. والتي تخدم كببتيد موصل للإشارة.
بالإضافة لدوره في تشكل الكابسيد يظن أنه يتفاعل مباشرةً مع عدد من السبل والبروتينات الخلوية، ما قد يكون هامًا في دورة حياة الفيروس. ولهذا البروتين وظائف مضادة للاستماتة. تحفز نمو الخلايا الكبدية. كما يمكن أن ينظم نشاط الجينات الخلوية، بما فيها c-myc وc-fos. ويغير من باقي البوادئ الفيروسية. ويحفز تشكل السرطانة الخلوية. ويحفز أيضًا تشكل القطيرات الشحمية، وربما يقوم بدور هام في تشكل التنكس الدهني.
البروتينات السكرية المغلفة E1 و E2
وهما مكونان أساسيان في غلاف فريون فيروس التهاب الكبد ج (سي)، وضروريان لاندماج ودخول الفيروس للخلايا.
الوزن الجزيئي لـ E1 33 حتى 35 كيلو دالتون، ولـ E2 70 حتى 72 كيلو دالتون.
يعد هذان البروتينان من النمط 1 من أنماط البروتينات السكرية العابرة للغشاء.
المجال الخارجي للنهاية الأمينية الطرفية للبروتين السكري E1 يتكون من 160 حمضًا أمينيًا، وللبروتين السكري E2 من 334 حمضًا أمينيًا. أما المجال الكربوني فيتكون من 30 حمضًا أمينيًا.
يمتلك هذان البروتينان عديدًا من السكريات. عددها 5 في E1 و11 في E2. كما يحتوي E2 على مناطق مفرطة التنوع في تتاليات حموضه الأمينية، تصل حتى 80% بين الأنماط الجينية والأنواع المصلية. ويقوم بدور حاسم في الخطوات الأولى من العدوى، فيظن أنه يبدأ ارتباط الفيروس بالمستقبلات.
وظائفهما: يمتلك هذين البروتينين وظائف متعددة، أهمها:
- إرساء الغشاء.
- تموضع الشبكية الهيولية.
بروتين انزياح الإطار F
يرمز له بـ ARFP (alternate reading frame protein). لهذا البروتين دور في مقاومة الفيروس.
البروتينات اللاهيكلية
P7
وهو عديد ببتيد صغير مكون من 63 حمضًا أمينيًا. ويبدو أنه أساسي للفيروس، حيث أن حصول طفرات فيه قد تسبب كبح انتقال العدوى بين الخلايا الكبدية.
NS2
وهو بروتين غير سكري عابر للغشاء. يزن 21 حتى 23 كيلو دالتون.
يمتلك هذا البروتين تتالي إشارة اثنين في مواقع تسلسل الحموض الأمينية 839 حتى 883، والموضع 928 حتى 960، وهي مسؤولة عن الارتباط بغشاء الشبكة السيتوبلاسمية.
لهذا البروتين فعالية بروتياز. كما أنه يمكن أن يتفاعل مع بروتينات الخلية المضيفة.
NS3-NS4A
NS3 بروتين فيروسي متعدد الوظائف، يحتوي على مجال بروتياز للسيرين في طرفه النتروجيني، وهيليكاز helicase/NTPase في طرفه الكربوني. أما NS4A فهو عامل مساعد لفعالية البروتياز لـ NS3.
NS4B
وهو بروتين غشائي مكون من 261 حمضًا أمينيًا. يمتلك هذا البروتين 4 مجالات عابرة للغشاء، ونهاية نتروجينية مسؤولة عن الارتباط بالغشاء.
من وظائفه أنه يعمل كمرساة غشائية لمعقد التضاعف.
كما أنه يثبط الاصطناع الخلوي والتعديل على فعالية NS5B RdRp وإنتاج الإنترلوكين 8.
NS5A
بروتين ذو وزن جزيئي 56 حتى 58 كيلو دالتون.
يقوم هذا البروتين بدور هام في تضاعف الفيروس، وينظم السبل الخلوية.
بوليمراز الرنا المعتمد على الرنا NS5B
ينتمي هذا البروتين لصف البروتينات الغشائية، والمسماة ببروتينات الذيل المرسو.
نهايته الكربونية مسؤولة عن الاستهداف التالي للترجمة للجانب السيتوزولي للشبكة الهيولية الداخلية.