مضادات الفولات
| د. بشير الجمال |
| المساهمة الرئيسية في هذا المقال |
مضادات الفولات antifolate
مضادات الفولات هي نوع من أنواع أدوية المضادة للاستقلاب، فهي تقوم بمعاكسة وتثبيط عمل فيتامين B9 (الفوليك أسيد)، حيث أن الوظيفة الأساسية للفولك أسيد في الجسم هي وجوده كعامل مساعد لأنظيمات الميتيل ترانسفيراز المختلفة مثل (سيرين، ميثيونين، تايمدين، بورين). وبالتالي معاكسات الفولات تثبط الانقسام الخلوي بالإضافة لتثبيط تشكل الDNA وRNA وتشكيل البروتينات.
بعض الأدوية مثل (بروغوانيل، بيريميثامين، تريميتوبريم) تثبط وبشكل انتقائي عمل الفوليك أسيد في الأحياء الدقيقة مثل البكتيريا والأوالي والفطور.
معظم معاكسات الفولات تعمل عبر تثبيط أنظيم (دي هيدروفولات ريدكتاز) DHFR.
آلية العمل
معظم الأدوية تثبط الDHFR ولكن ال(رالتيتريكسد raltitrexed) يعمل على تثبيط ثايميديلات سنثتاز، و(البيميتركسد pemetrexed) يثبط كلا الأنظيمين.
معاكسات الفولات تعمل بشكل نوعي خلال تشكل الـDNA وRNA، وبالتالي هي سامة للخلايا (في المرحلة (S من الدورة الخلوية. وبالتالي تملك معاكسات الفولات تأثيرات سمية أكبر على الخلايا ذات معدل الانقسام العالي التي تضاعف الـDNA لديها بتواتر أكبر (مثل الخلايا السرطانية، و خلايا النقوية، خلايا الظهارية المعوية). وهذا ما يسبب تثبيط نمو وتكاثر الخلايا غير السرطانية أيضاً و هو السبب في الآثارالجانبية المشاهدة في سياق استعمال مضادات الفولات.
الآثار الجانبية
معاكسات الفولات تستهدف بشكل خاص الخلايا ذات معدل الانقسام العالي و بالتالي الآثار الجانبية ستطال أعضاء مختلفة مثل(نقي العظم، الجلد، الأشعار، الجهاز الهضمي). وبما أن الفولات حيوية جداً في الثلث الأول من الحمل لنمو وتطور صحي للجنين فلذلك يمنع استعمالها بشكل صارم في الحمل بسبب التأثيرات المشوهة المرافقة لها.
جرعة صغيرة من مضادات الفولات قد تتسبب بنضوب مخازن الفولات وتسبب تأثيرات جانبية مشابهة لعوز الفولات، كلاً من الحمية الغنية بالفولات ومكملات الفوليك أسيد قد تنقص من سمية الآثار الجانبية المشاهدة في سياق الجرعة المنخفضة من الميتوتريكسات دون أن تؤثر في فعالية الدواء.
المقاومة على الدواء
إن الاستخدام طويل الأمد يسبب نقص في الفعالية نتيجة المقاومة على الدواء، فنتيجة لنقص تراكيز التيتراهيدوفولات THF، فإن الخلية تقوم بانتاج مزيد من DHF reductase (الأنظيم المسؤول عن إرجاع DHF إلى THF) وبما أن الميتوتريكسات هو مثبط تنافسي لـ DHF reductase، فإن زيادة تركيز DHF reductase يمكن أن يتغلب على تثبيط المحدث بالدواء.