سيراتروداست

سيراتروداست

Systematic (IUPAC) name
7-phenyl-7-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)heptanoic acid
Clinical data
Trade names	Seretra (India), Bronica (Japan), Changnuo (China), Mai Xu Jia (China), Quan Kang Nuo (China)
AHFS/Drugs.com	International Drug Names
Pregnancy cat.	?
Legal status	℞ Prescription only
Routes	Oral
Pharmacokinetic data
Protein binding	>96%
Half-life	22 hours
Identifiers
CAS number	112665-43-7 Y
ATC code	R03DX06
PubChem	CID 2449
UNII	4U58JM421N Y
KEGG	D01123 Y
Chemical data
Formula	C22H26O4
Mol. mass	354.43 g/mol
SMILES CC1=C(C(=O)C(=C(C1=O)C)C(CCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C2)C
Y (what is this?)  (verify)

سيراتروداست (اسم دولي غير مسجل الملكية INN) هو مناهض مستقبل ترومبوكسان A2 يستخدم بشكل رئيسي في معالجة الربو. لقد كان مناهض مستقبل الترومبوكسان الأول الذي طوّر كدواء مضاد للربو وتلقى موافقة التسويق في اليابان عام 1997. يسوّق سيراتروداست حالياً في اليابان، الصين والهند ( موافق عليه في كانون الأول 2012) كمعالجة إضافية ضابطة في تدبير الربو. على عكس مثبطات اصطناع الترومبوكسان، مثل اوزاغريل، فإن سيراتروداست لا يؤثر على تصنيع الخثرات، الوقت اللازم للانسداد و زمن النزيف. لا يملك سيراتروداست تأثيرات على زمن البروترومبين و زمن الثرومبوبلاستين المفعل الجزئي، لذلك يستبعد أي تأثيرات على شلال تخثر الدم.

الديناميكيات الدوائية:

يتولد TXA2 والبروستانويدات الأخرى المقبضة للقصبات، مثل PGD2 و PGF2α، في الربو وخاصة في العمليات الالتهابية الحادة والمزمنة. باعتبار أن سيراتروداست مناهض لمستقبل TP فهو يثبط العمليات الفيزيولوجية الإمراضية التالية في الربو.

تقليص العضلات الملساء في المجرى الهوائي:

أظهرت دراسات ارتباط اللجائن على مستقبلات TP وجود مستقبلات TP على العضلات الملساء للمجرى الهوائي. أشارت دراسات تجريبية أن قابلية تقلص TXA2 تزيد مرتين على قابلية البروستاغلاندينات الأخرى. العديد من مناهضات مستقبلات TP المفيدة للتجارب قد دعمت أيضاً فكرة أنه ليس فقط TXA2 تقلص العضلات الملساء للسبيل الهوائي عن طريق التنبيه المباشر للمستقبلات TP بل أيضاً PGF2a و PGD2 وناتج استقلابه 9a,11β-PGF2 ، مشيرة إلى مشاركة المستقبلات TP في تقلص العضلات الملساء للمجرى الهوائي. في الدراسات، ثبط سيراتروداست تنافسياً الاستجابة القلوصية لمحاكيات الترومبكسان A2 (المضاهئات)،PGD2، 9α، 11β-PGF2، و PGF2α غير تثبيط تأثيرات البروستانوئيدات، عندما أعطي سيراتوداست فموياً ، ثبط التقلص القصبي عند خنازير غينيا المحرضة بالليكوترينات D4 (LTD4) و العامل المفعّل للصفيحات (PAF).

تقلص العضلات الملساء الوعائية:

لوحظ أن تفعيل مستقبلات TP الوعائية تحرض التقلص الوعائي بشكل ثابت. وضّح الشيء نفسه بوساطة القوة و الفعالية في الزجاج للترومبوكسان A2 في تحريض تقلص شرايين الثدييات الداخلية. ثبط سيراتروداست تنافسياً الاستجابة القلوصية لمحاكيات الترومبوكسان A2 (المضاهئات) في الشرائط المتنية الرئوية لخنازير غينيا و شرائط وريد الصافن للكلاب. في الأرانب المخدّرة، أبطل سيراتروداست التناقص في القطر الداخلي للشرايين الرئوية الصغيرة استجابةً لمحاكيات الترومبوكسان A2 (المضاهئات)، مشيراً إلى الدور المباشر لتفعيل مستقبلات TP في تقلص العضلات الملساء الوعائية.

تسرب البلازما:

TXA2 و PGF2α يحرضان بقوة تسرب البلازما في الطرق الهوائية. أشارت الدراسات أن تثبيط العامل المفعّل للصفيحات PAF أو الليكوترينات D4 تحرض نضح البلازما عن طريق مناهضة مستقبل TP، مقترحةً أن الترومبوكسان A2 داخلي المنشأ يتحرر كاستجابة للوسائط الالتهابية أكثر من البروستانوئيدات مما ينتج تسرب أوعية الطرق الهوائية الدقيقة.

التأثيرات المعدّلة العصبية:

تمتلك البروستانوئيدات تأثيرات معدّلة عصبية قوية. اقترحت الدراسات التجريبية على مستحضرات شريانية معزولة أن الترومبوكسان A2 والبروستاغلاندينات المتعلقة به ممكن أن تمتلك بعض التأثيرات الوعائية على الألياف الأدرينرجية التي وجد أنها على ارتباط دقيق مع الأوعية القصبية.ترومبوكسان A2 كان متورطاً أيضاً في التأثير قبل مشبكياً لتعزيز تحرر أو مدة تحرر الاستيل كولين، مقلّص قصبي قوي ، من الأعصاب الكولينرجية.

إفراز المخاط:

لوحظ أن البروستانوئيدات مثل PGF2α وPGD2 تؤدي إلى زيادة كبيرة في تحرر الغليكوبروتين المخاطي، في حين أظهرت TXA2 زيادة في الطبقة المخاطية للقصبة الهوائية. وإن مناهضة مستقبلات TP لم تؤدي فقط إلى تثبيط استجابة الطبقة المخاطية للقصبة الهوائية تجاه TXA2، ولكن ظهر أيضاً قدرتها على تخفيف استجابة الطبقة المخاطية الناجمة عن الليوكوترين، مما يدل على وجود صلة غير مباشرة بين الليوكوترين ومستقبلات TP.

تكاثر العضلات الملساء:

تثير الـTXA2 تكاثر الخلايا العضلية الملساء للمسالك الهوائية البشرية بالإضافة إلى الخلايا العضلية الملساء الوعائية، وبهذا تشارك في تضخم العضلات الملساء للمسالك الهوائية وفرط تنسجها.

فرط استجابة المسالك الهوائية:

إن تأثيرات الـTXA2 والبروستاغلانيدات المرتبطة بها على نضح البلاسما وتحرر الأستيل كولين وتكاثر العضلات الملساء يدعم الدور الكامن لتحفيز مستقبل الـTP في الآلية الإمراضية لفرط استجابة المسالك الهوائية. تساهم الوذمة المخاطية للمسالك الهوائية العائدة لنضح البلاسما وتكاثر العضلات الملساء في تثخين جدار المسالك الهوائية. يؤدي نضح البلاسما إلى سائل يملأ فجوات المسالك الهوائية المتشكلة بين البروزات اللمعية والظهارية، وهذا ما يضخم الضيق اللمعي الحاصل بفعل تقلص العضلات الملساء للمسالك الهوائية. بالإضافة إلى تثبيط فعل البروستانوئيدات، فقد ظهر أن حاصر مستقبل TP يمنع زيادة التفاعل الهوائي لمسببات الحساسية PAF،و LTC4،و D4،و B4، والبراديكينين، وإندوثيلين، والأوزون.

الحرائك الدوائية:

تمت دراسة الحرائك الدوائية لسيراتروداست على متطوعين أصحاء يابانيين وقوقاز وأيضاً هنود. يزداد التركيز المصلي للسيراتروداست بزيادة الجرعة. امتصاص سيراتودراست سريع نسبياً بحد أعلى للتركيز المصلي 4.6-6 µg/ml يتم الحصول عليه بـ 3 إلى 4 ساعات. يتم الحصول على تركيز بلازما ثابت للسيراتودراست بـ 4 إلى 5 أيام. يتم التخلص من سيراتروداست ببطء، بشكل أساسي عن طريق التحول الحيوي الكبدي. يظهر الدواء تخرب مضاعف الأس في مرتسمات البلازما بنصف عمر إطراح وسطي 22 ساعة. تتم استعادة ما يقارب 20% من الجرعة المدخلة في البول ، مع كون 60% من التي استعيدت من البول مقترنة.

الجرعة والإعطاء:

الجرعة الموصى بها:

متوسط الجرعة الموصى بها من سيراتروداست هي 80 ملغ مرة واحدة /يوم. سيراتروداست جيد التحمل عند تكرار الجرعات الفموية مرة واحدة/يوم قد تصل إلى حد أقصى قدره 320 ملغ. في المرضى المسنين من المستحسن أن يبدأ العلاج بجرعة أقل من 40 ملغ/يوم.

الحمل والإرضاع:

لا توجد دراسات كافية بشكل جيد حول تأثير السيراتروداست لدى النساء الحوامل. خلال الحمل ينبغي استخدام هذا الدواء فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تبرر المخاطر التي قد يتعرض لها الجنين. لا يُستخدم هذا الدواء أثناء الرضاعة الطبيعية.

الاستخدام لدى الأطفال:

لم تثبت فعالية وسلامة هذا الدواء عند الأطفال (<18 عاماً).

التجارب السريرية:

تم التحقق من فعالية وسلامة السيراتروداست من خلال عدة دراسات سريرية أُجريت على أكثر من 5000 مريض في المداخلات التشخيصية والعلاجية مثل الربو، التهاب الأنف التحسسي الحولي، التهاب القصبات المزمن والنفاخ الرئوي المزمن.

الربو:

في الدراسات السريرية المختلفة، السيراتروداست يحسن مؤشرات الوظيفة الرئوية مثل FEV1، FVC وPEF، والأعراض السريرية لمرض الربو مثل الأزيز، ضيق تنفس، سعال، طرد البلغم، ضيق في الصدر. تم الكشف على تحسن في PEF مع السيراتروداست (80 ملغ مرة واحدة يومياً لمدة 28 يوم) كونها أكبر وأقل خطورة من مونتيلوكاست (10 ملغ OD لمدة 28 يوم) مع مراعاة مستويات المتثابتات الكيميائية الحيوية المختلفة للقشع، فإن سيراتروداست يبدي تناقص هام في فوكوز القشع، بروتين الحمضات الهابطي (ECP) و مستويات الألبومين. وجد أن التناقص في بروتين الحمضات الهابطي للقشع ومستويات الألبومين مع السيراتروداست أفضل من مونتيلوكاست. في دراسة سريرية مقارنة خلال 6 أسابيع بين زافيرلوكاست 20 مغ ،لوحظ أن سيراتروداست يمتلك سيطرة أفضل على الربو مقارنةً مع زافيرلوكاست (71.68% مقابل 62.62%).وجد أن إعطاء سيراتروداست (80 مغ مرة واحد يومياً) على مدى 12 أسبوع ينقص فرط استجابة الطرق الهوائية للأستيل كولين مع تحسن هام في PEF، الأعراض السريرية للربو و مستويات بروتين الحمضات الهابطيECP للقشع. في دراسة سريرية لمدة 6 أسابيع مع سيراتروداست (40 مغ مرة واحدة يومياً)، لوحظ تناقص هام في كمية وديناميكية لزوجة القشع، وتناقص في زمن التصفية الأنفية لجسيمات السكارين.لوحظ أن الإعطاء طويل الأمد للسيراتروداست (80 مغ مرة واحدة يومياً) لمدى سنتين يقلل معدل سورات الربو عند المريض بعد الاثني عشر شهراً الأولى للمعالجة و ينقص متوسط الجرعة للبيكلوميتازون ديبروبيونات الاستنشاقية (iBDP).

التهاب الأنف التحسسي الدائم:

وقد أبدى السيراتروداست تحسناً ملحوظاً في انسداد الأنف، وإفرازات الأنف والعطاس في المرضى الذين يعانون من حساسية الأنف. حيث تم العثور على معدلات تحسن في انسداد الأنف، وإفرازات الأنف والعطس مع إعطاء السيراتروداست بجرعة (80 ملغ / يوم) ليكون بذلك أفضل من تيرفينادين (120 ملغ / يوم). وجد أن الاستخدام المتزامن مع Mequitazine يمكن أن يكون له تأثير أفضل على الأعراض الأنفية من استخدام Mequitazine وحده، على الرغم من انه لا يوجد اختلاف كبير في معدل التحسن بين المجموعة المرافقة ومجموعة السيراتروداست. وقد لوحظ أن تحسن الأعراض الأنفية معتمد على زيادة الجرعة من السيراتروداست مع فعالية جرعة تعادل 80 ملغ / يوم و 120 ملغ / يوم من السيراتروداست. تم ملاحظة أن إعطاء السيراتروداست (80 ملغ فموياً) على مدى 4 أسابيع أدى لتحسن ملحوظ في حجم الأنف والمنطقة المستعرضة. تم العثور على أن الإعطاء على المدى الطويل من السيراتروداست (80 ملغ فموياً) على ما يزيد على 24 أسبوعاً له فعالية كبيرة في علاج حساسية الأنف مع انخفاض كبير في انسداد الأنف، وإفرازات الأنف والعطس.

التهاب الشعب الهوائية المزمن:

في المرضى الذين يعانون من التهاب الشعب الهوائية المزمن، وقد لوحظ أن إعطاء السيراتروداست (80 ملغ لمدة 4 أسابيع فموياً) أدى إلى زيادة كبيرة في عتبة السعال مقارنة مع الدواء الغفل, بينما البرانلوكاست (112.5 ملغ فمويا لمدة 4 أسابيع) لم يكن لديه أي تأثير.

مرضى الانسداد الرئوي المزمن:

لقد أظهر إعطاء السيراتروداست (80ملغ فمويا) لأكثر من 8 أسابيع لدى المرضى المصابين بالنفاخ الرئوي المزمن, تحسناً ملحوظا في الضائقة التنفسية, وزيادة في كل من مدرج بورج وتصنيف هيو-جونز, وتحسن واضح في FVC. ولوحظ أيضا انخفاض ملحوظ في مستويات 11-dehydro-TXB2 البلازمية في نهاية الثمانية أسابيع.

سعال المدخنين:

هناك أدلة قصصية عن تحسين السعال مع جرعة مرة واحدة يوميا من سيراتروداست. وقد أجريت دراسات تجريبية مختلفة التي تقدم أدلة جديدة للحد من حدوث سعال المدخنين.

الأمان والتحمل:

في دراسة مرحلة ما بعد التسويق التي أجريت على أكثر من 4000 مريض من قبل المصنع, كانت (0،1-5٪) من ردود الفعل السلبية الأكثر ملاحظة في كثير من الأحيان هي زيادة مستويات أنزيمات الكبد مثل ALT، AST، ALP، LDH وγ-GTP، والغثيان، وفقدان الشهية، وعدم الراحة في المعدة، آلام في البطن، والإسهال، والإمساك، وجفاف الفم، واضطراب الذوق، والنعاس والصداع، والدوخة، وخفقان والشعور بالضيق. أقل من 0.1٪ من المرضى عانوا من القيء، قلة الصفيحات، الرعاف، القابلية للنزيف، الأرق، الارتعاش، الخدر، والهبات الساخنة والوذمة. وكانت جميع ردود الفعل السلبية التي ذكرت من خفيفة الى معتدلة الشدة، تزول بمجرد إيقاف الدواء. في الدراسات السريرية للسيراتروداست لم يتم ملاحظة أي اختلاف كبير في حدوث الأحداث الضائرة مقارنة مع المونتيلوكاست. وقد اعتبر التقييم العالمي للعلاج مع السيراتروداست من قبل المستقصين بأنه "جيد إلى ممتاز". لم يلاحظ أي فرق في التمثل الكلي عند المقارنة بين السيراتروداست والمونتيلوكاست (99.02٪ مقابل 98.06٪).

الاصطناع:

يمكن أن يتم تحضير السيراتروداست عبر خمس مراحل ابتداء من حمض البيميليك وحيد الاستر.

المصدر:

https://en.wikipedia.org/wiki/Seratrodast